MEMS微針陣列及其在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

1 引言

微機(jī)電系統(tǒng)（MEMS）是指可批量制作的，集微型機(jī)構(gòu)、微型傳感器、微型執(zhí)行器以及信號(hào)處理和控制電路、直至接口、通信和 電源等于一體的微型器件或系統(tǒng)。MEMS的特點(diǎn)之一就是其涉及電子、機(jī)械、材料、制造、信息與自動(dòng)控制、物理、化學(xué)和生物等多種學(xué)科， 并集約了當(dāng)今科學(xué)技術(shù)發(fā)展的許多尖端成果。

微機(jī)電系統(tǒng)能夠在傳統(tǒng)儀器不能達(dá)到的微小空間中進(jìn)行精密操作， 實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)， 因而在生物醫(yī)學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用， 精確藥物注射、臨床監(jiān)測(cè)、顯微外科手術(shù)、微型植入系統(tǒng)等。MEMS技術(shù)的出現(xiàn)給生物醫(yī)學(xué)帶來(lái)了新的手段。微針陣列就是MEMS技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的一個(gè)重要應(yīng)用。

微針（Micro needles）一般指通過(guò)微細(xì)加工工藝制作的， 尺寸在微米級(jí)， 直徑在30～80Lm， 長(zhǎng)度100Lm以上呈針狀的結(jié)構(gòu)， 材料可以為硅、聚合物、金屬等。微針在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用， 例如用于生物醫(yī)學(xué)測(cè)量系統(tǒng)， 藥物傳輸系統(tǒng)及微量采樣分析系統(tǒng)等。微針不但體積微小， 而且在性能上具有常規(guī)方法所不可比擬的特性——精確， 無(wú)痛， 高效， 便利。這極大促進(jìn)了生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展， 使該領(lǐng)域的儀器更具人性化。

為了更好地說(shuō)明MEMS微針陣列的生物醫(yī)學(xué)上的性能， 先介紹一下涉及到的人體皮膚的結(jié)構(gòu)。人的外層皮膚， 由外向內(nèi)， 依次是角質(zhì)層， 表皮層和真皮層。角質(zhì)外層的厚度在10～15Lm， 是死去細(xì)胞的組織， 是液體的屏障， 具有電絕緣性。下面是表皮（50～100Lm）， 包括活細(xì)胞， 但繞開(kāi)了血管， 幾乎不包括神經(jīng)， 這層皮膚是相當(dāng)于電解液的導(dǎo)電組織。再深層， 真皮形成了皮膚大部分的體積， 它不但包括活細(xì)胞， 而且包括神經(jīng)和血管。這樣， 微針刺穿皮膚10～15Lm， 而小于50～100Lm的深度， 可以提供穿過(guò)角質(zhì)層的傳送通道， 達(dá)到導(dǎo)電組織， 而由于刺不到深層組織的神經(jīng)不會(huì)有痛感。

MEMS生物微針技術(shù)出現(xiàn)了并不是很長(zhǎng)的時(shí)間， 目前我國(guó)國(guó)內(nèi)這個(gè)方向的研究剛剛起步， 還很不 成熟， 踞國(guó)外研究的先進(jìn)水平還有很大差距。下面就微針較為廣泛的三個(gè)方面的應(yīng)用原理及當(dāng)前該技術(shù)的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

2 微針陣列在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

2.1 基于微針陣列的微電極

電極在生物醫(yī)學(xué)測(cè)量工作中有著極為廣泛的應(yīng)用。電極的用途可以分為3大類型：（1）測(cè)量生物電 位的電極， 如測(cè)量腦電、心電、神經(jīng)電位、肌肉及皮膚電位的電極;（2）測(cè)量某些組織的阻抗;（3）通過(guò)電極給一些組織和器官施加電刺激， 從而促使機(jī)體的某些部分發(fā)生一定變化， 如心臟起搏器中電極、穴位刺激電極等。隨著電化學(xué)及微系統(tǒng)相關(guān)技術(shù)的迅猛發(fā)展， 微電極在各個(gè)領(lǐng)域被廣泛使用。

現(xiàn)以生物電位電極為例， 介紹微針陣列電極的應(yīng)用。

生物電位電極廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代臨床和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用（例如心電圖 ECG， 腦電圖 EEG 和電阻抗攝影EIT）。如果使用不適當(dāng)?shù)仉姌O測(cè)量電子設(shè)備可能顯示錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)， 因此電極的重要性是不容忽視的。

生物電位微針陣列電極可以刺穿皮膚的角質(zhì)層， 這樣避開(kāi)了皮膚角質(zhì)層高阻抗特性， 與普通電位電極比較， 不需要皮膚準(zhǔn)備和電解凝膠， 更有利于長(zhǎng)期測(cè)量使用。因此微針電極更方便可靠， 具有更小的阻抗， 而且預(yù)計(jì)有較小的電化學(xué)噪聲。

微針電極的設(shè)計(jì)要考慮到皮膚的分層結(jié)構(gòu)， 需要刺穿角質(zhì)層， 刺入導(dǎo)電表皮層， 以避開(kāi)角質(zhì)層的高阻抗特性， 不能刺到真皮層（包括神經(jīng)和血管）以避免疼痛和出血。這樣， 微針刺入的深度大于10～15Lm小于50～100Lm， 在角質(zhì)層產(chǎn)生一個(gè)無(wú)痛的電極-電解液界面并把活性細(xì)胞引起離子流轉(zhuǎn)化成電流。

瑞典斯德哥爾摩皇家工程學(xué)院設(shè)計(jì)制作的微針陣列， 微針以硅為材料， 為了減少電極-電解液界面噪音， 微針覆蓋上銀- 氯化銀（Ag-AgCl）， 只有AgCl和電解液接觸。使用Ag的優(yōu)點(diǎn)是低電阻率和 生物醫(yī)學(xué)兼容性。微針直徑在30～50Lm， 高度160Lm， 中間有一通孔。

微針電極通過(guò)一根導(dǎo)線和分析儀器相連。微針陣列中間設(shè)計(jì)一個(gè)通孔， 保證電極和導(dǎo)線的之間能夠?qū)щ?。用一個(gè)薄薄的圓盤(pán)進(jìn)行封裝， 環(huán)形膠帶加固電極和皮膚的連接。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明基于MEMS工藝的微針陣列生物電位電極比標(biāo)準(zhǔn)電極體積顯著減小， 電極-皮膚-電極阻抗測(cè)量和EEG記錄證明微針式電極不需要皮膚準(zhǔn)備和電解凝膠就可獲得比標(biāo)準(zhǔn)電極更好的性能。微針電極使用起來(lái)快速方便， 可以完成低生物電位的高質(zhì)量記錄。

2.2 經(jīng)皮藥物傳輸微針

雖然現(xiàn)代生物技術(shù)已生產(chǎn)出極為成熟和有效的藥物， 但是許多藥物的有效傳輸受到目前的傳送技術(shù)（藥品口服和注射）的限制?？诜端幹饕膯?wèn)題就在于在胃腸道中藥物的降解作用和通過(guò)肝臟藥物的排出。另一種通常用的投藥的途徑是經(jīng)過(guò)靜脈注射， 這種方法在非醫(yī)療場(chǎng)所不易使用， 也不好維持和控制藥物的釋放， 并且對(duì)于患者來(lái)說(shuō)不方便， 有痛感。通過(guò)皮膚傳送藥物是很吸引人的新型方法， 但是這種方法由于皮膚極差的滲透性受到限制。由上所述， 微針陣列提供一種新型傳送藥物的方法， 可以增強(qiáng)經(jīng)皮膚對(duì)藥物分子的傳輸， 實(shí)現(xiàn)高效、無(wú)痛投藥。微針陣列刺入皮膚， 創(chuàng)造了通過(guò)角質(zhì)層傳輸藥物的導(dǎo)管， 一旦藥物穿過(guò)角質(zhì)層， 它就通過(guò)深層組織迅速擴(kuò)散并被下面的毛細(xì)血管吸收， 形成投藥系統(tǒng)。

美國(guó)喬治亞州工程學(xué)院傳送鈣黃綠素的微針陣列制作使用反應(yīng)離子刻蝕技術(shù)， 長(zhǎng)度在150Lm， 直徑50～80Lm， 形成為20×20微針陣列。當(dāng)微針插入試管中的皮膚時(shí)， 顯示了極好的機(jī)械特性并增強(qiáng)了皮膚對(duì)鈣黃綠素， 一種眾數(shù)性藥劑的滲透性， 提高至4個(gè)數(shù)量級(jí)。

美國(guó)加利福尼亞大學(xué)伯克利Sensor and Actuator中心研制的傳送胰島素中空的微針陣列， 把藥物懸浮在無(wú)水粘性溶液中， 防止藥物從裝置中流出， 保證完全通過(guò)微針陣列傳輸。微針管道直徑為40Lm， 微針高度200Lm， 針尖的曲率半徑為100mm（曲率半徑越小越容易刺入皮膚）。由實(shí)驗(yàn)得出，微針陣列可以成功地插入皮膚下100Lm， 完成高效傳送胰島素。

經(jīng)皮微針投藥應(yīng)用藥物范圍很廣， 也包括大分子化合物。

瑞典斯德哥爾摩皇家工程學(xué)院制作的側(cè)面開(kāi)口輸藥的微針陣列。這種軸上開(kāi)口而不是上端開(kāi)口的微針， 經(jīng)過(guò)測(cè)試， 傳送流體的阻率較小， 并且機(jī)械強(qiáng)度較高， 刺入和取出都不會(huì)損壞。微針的長(zhǎng)度為210Lm。

另外， 美國(guó)路易斯安那州立大學(xué)和德克薩斯州大學(xué)利用LIGA工藝， 研制了用于藥物傳送的聚合體PMMA和金屬Ni微針陣列。微針高度200Lm， 內(nèi)徑至外徑尺寸范圍20～40Lm和40～80Lm。

新的制造工藝使微針陣列迅速發(fā)展起來(lái)， 微針陣列的設(shè)計(jì)制作對(duì)于新型經(jīng)皮藥物傳送系統(tǒng)的發(fā)展是極其重要的一步。實(shí)驗(yàn)證明， 目前的微針有足夠的強(qiáng)度支撐在整個(gè)傳輸過(guò)程中的壓力。

2.3 流體采樣微針

微針在生物醫(yī)學(xué)上的另一個(gè)重要應(yīng)用是流體采樣。采樣在人體的體液（ 特別是全血） 檢測(cè)的第一步， 也是很關(guān)鍵的一步。采樣的方法對(duì)血液的檢測(cè)有直接的影響， 方法不當(dāng)， 采出的血液無(wú)法用于檢測(cè)， 嚴(yán)重影響檢測(cè)的準(zhǔn)確性。微針采樣， 由于微針極小的尺寸而可以實(shí)現(xiàn)無(wú)痛微量采血。

加拿大Kumetrix公司研制的硅微針其直徑如人的發(fā)絲， 可以實(shí)現(xiàn)無(wú)痛采血。采血的過(guò)程與蚊子吸血過(guò)程相似。刺入皮膚吸出血樣的硅微針大小就像蚊子的刺針， 可以實(shí)現(xiàn)無(wú)痛采血。而又沒(méi)有蚊子分泌的化學(xué)物質(zhì)， 所以使人沒(méi)有癢或其他不舒適的感覺(jué)。通過(guò)微泵， 毛細(xì)血管受力采出血樣， 通過(guò)微針進(jìn)入微系統(tǒng)的小玻璃管。由于它尺寸小， 當(dāng)微針插入皮膚時(shí)幾乎不接觸任何神經(jīng)， 刺入要求的最小深度以獲得微量（可以達(dá)到0.1LL以下）血樣用作光學(xué)或電化學(xué)檢驗(yàn)。

現(xiàn)在荷蘭Micronit研制出了通過(guò)毛細(xì)血管張力吸出血液的微針陣列， 就可以不需要外部微泵。這種微針有三角形的針尖， 高度400Lm， 底寬250Lm， 橢圓孔的大徑70Lm。實(shí)驗(yàn)證明可采出的血樣。

目前研究微針采血的技術(shù)難點(diǎn)有：

（1）高強(qiáng)度微針的 MEM S 新型工藝過(guò)程;

（2）流體設(shè)備的非牛頓生物學(xué)流體設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)快速有效的試管灌注;

（3）適當(dāng)?shù)膫鞲衅饕钥刂萍坝邢薜牟蓸恿浚?實(shí)現(xiàn)毛細(xì)管血液超微定量采集。

微針流體采樣由于它的特點(diǎn)使人們能夠更好地自主監(jiān)測(cè)健康狀況， 提高生活質(zhì)量， 降低醫(yī)療費(fèi)用。

3 MEMS微針的加工工藝

微細(xì)加工工藝主要有在半導(dǎo)體工藝上發(fā)展起來(lái)的硅微加工工藝、利用X射線光刻和電鑄的LIGA工藝以及超微精密機(jī)械加工和特種加工技術(shù)。目前微針制作工藝主要是硅微加工工藝和LIGA工藝。

利用硅微加工工藝制作微針。工藝流程大概有熱氧化， 光刻， 體硅腐蝕， ICP， RIE 等， 當(dāng)微針陣列用做電極時(shí)， 需要完全濺射金屬的過(guò)程。這種加工方法的特點(diǎn)是成本相對(duì)較低， 不存在粘貼性的問(wèn)題， 結(jié)構(gòu)形狀較多， 可實(shí)現(xiàn)比較尖銳的針尖結(jié)構(gòu)， 可批量生產(chǎn)。局限性是材料只能采用硅， 所要求的較高的深寬比不容易控制。

美國(guó)路易斯安那州立大學(xué)和德克薩斯州大學(xué)是用利用LIGA工藝制作的傳送藥物的微針陣列。利用200Lm的PMMA片鍵合在鈦和硅的襯底上， 用X射線光刻， 在沖洗及電鍍。形成了微針的模子， 經(jīng)過(guò)電鑄最后形成Ni微針陣列。也可以用X射線照射PMMA， 直接形成了PMMA材料的微針陣列。LIGA工藝的特點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單， 能實(shí)現(xiàn)較高的深寬比， 能以小于1Lm的精度進(jìn)行幾百微米至1毫米的深度加工， 可加工多種材料， 如金屬、陶瓷、玻璃、塑料， 及這些材料的結(jié)合物等， 突破了半導(dǎo)體加工技術(shù)對(duì)材料和深度的限制。LIGA工藝的關(guān)鍵是要用X射線同步輻射光源， 而同步輻射光源價(jià)格昂貴， 使其應(yīng)用受到了限制。

最近根據(jù)LIGA工藝的優(yōu)缺點(diǎn)， 研制出一種新的技術(shù)， 準(zhǔn)LIGA工藝。其工藝過(guò)程和LIGA基本相同， 只是不需要同步放射X線源， 而利用常規(guī)紫外光刻設(shè)備和掩膜在光敏材料上光刻形成模子， 再電鑄金屬形， 因此也稱UV-LIGA。這樣， UV-LIGA的成本大大降低。我們可以考慮用該工藝方法來(lái)實(shí)現(xiàn)高深寬比的微針結(jié)構(gòu)。預(yù)計(jì)UV-LIGA在不久發(fā)展成熟會(huì)成為極具活力的工藝方法。

4 結(jié)束語(yǔ)

基于MEMS工藝的生物醫(yī)學(xué)微針陣列可以廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)測(cè)量， 藥物傳送， 微流體采樣等領(lǐng)域， 它具有尺寸小， 強(qiáng)度高， 用材具有生物兼容性等特點(diǎn)， 從而減少刺入位置的損傷， 給患者提供了更好的運(yùn)動(dòng)自由性， 實(shí)現(xiàn)無(wú)痛， 可以精確控制刺入的深度， 陣列便于重疊封裝入儀器設(shè)備， 給生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域注入了極大的活力， 為患者提供無(wú)痛、高效、安全的醫(yī)療手段， 更符合醫(yī)學(xué)研究人性化的特點(diǎn)。微機(jī)械工藝技術(shù)的高速發(fā)展使微針制造工藝更加完善， 根據(jù)需要設(shè)計(jì)最優(yōu)化結(jié)構(gòu)的微針， 以滿足各個(gè)方面的需要。基于MEMS生物醫(yī)學(xué)微針陣列是具有很大潛力的一種生物醫(yī)學(xué)方法， 值得進(jìn)一步研究。