“倫敦病人”身份公開！《柳葉刀》：全球第2例艾滋病患者被治愈

20 世紀(jì) 80 年代至今，在人類的認(rèn)知里，艾滋病是無法根治的世界五大絕癥之一。但事實(shí)上，史上第二例擊敗艾滋病的患者已經(jīng)出現(xiàn)了。

雷鋒網(wǎng)(公眾號(hào)：雷鋒網(wǎng))了解到，這位患者被稱為“倫敦病人”，在中斷治療 30 個(gè)月后血液、腦脊液、腸組織或淋巴組織中均未檢測(cè)到具有復(fù)制能力的病毒。

倫敦大學(xué)學(xué)院感染與免疫學(xué)系教授 Ravindra K. Gupta 團(tuán)隊(duì)對(duì)“倫敦病人”的研究成果已先后在《自然》雜志（Nature）和《柳葉刀》（The Lancet）旗下《柳葉刀-艾滋病》（The Lancet HIV）兩大頂級(jí)期刊發(fā)表。

中斷治療后 18 個(gè)月體內(nèi)未檢測(cè)出 HIV 病毒

當(dāng)?shù)貢r(shí)間 2019 年 3 月 5 日，《自然》雜志刊登了 Ravindra K. Gupta 團(tuán)隊(duì)對(duì)名為 HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation（CCR5Δ32/Δ32 造血干細(xì)胞移植后 HIV-1 的緩解）的論文。

實(shí)際上，CCR5 基因是 HIV 入侵 T 細(xì)胞的主要共受體。而 CCR5-Δ32 又是 CCR5 的一種突變基因，天然具備抵御 HIV 的能力。

根據(jù)論文，研究人員利用 CCR5Δ32/Δ32 供體的細(xì)胞對(duì)患者進(jìn)行了霍奇金淋巴瘤的同種異體造血干細(xì)胞移植（HSCT），患者在接受干細(xì)胞移植治療后 16 個(gè)月抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中斷，此后的 18 個(gè)月其體內(nèi)也并未檢測(cè)出 HIV 病毒。

雷鋒網(wǎng)了解到，CD4 細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中的一種重要免疫細(xì)胞，是艾滋病病毒的攻擊對(duì)象，所以其檢測(cè)結(jié)果對(duì)艾滋病治療效果以及對(duì)患者免疫功能的判斷都有著重要作用。

移植前，研究人員在患者 CD4 細(xì)胞的 HIV-1 DNA 中鑒定出 CCR5 而非 CXCR4 嗜性病毒。

移植后，研究人員在患者外周血中分離的 CD4 T 細(xì)胞不表達(dá) CCR5，并且僅在體外對(duì) CXCR4 嗜性病毒敏感，同時(shí) HIV-1Gag 特異性 CD4 和 CD8 T 細(xì)胞應(yīng)答喪失，而可檢測(cè)到細(xì)胞特異性應(yīng)答。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)通過 2400 萬個(gè)靜止的 CD4 T 細(xì)胞，均未檢出患者血漿 HIV-1 RNA 和外周 CD4 T 淋巴細(xì)胞中的 HIV-1 DNA。

對(duì)于上述數(shù)據(jù)，Ravindra K. Gupta 團(tuán)隊(duì)也表示，盡管還無法得出該患者已被治愈的結(jié)論，但數(shù)據(jù)已經(jīng)表明：具有同功酶 CCR5Δ32 供體細(xì)胞的單個(gè)同種異體 HSCT 可能足以在強(qiáng)度降低且無輻射的情況下實(shí)現(xiàn) HIV-1 緩解。這也為基于預(yù)防 CCR5 表達(dá)的 HIV-1 緩解策略的發(fā)展提供了進(jìn)一步支持。

治療中斷 30 個(gè)月后 HIV-1 治愈

實(shí)際上，“倫敦患者”在造血干細(xì)胞移植治療中斷 30 個(gè)月后，體內(nèi)仍未檢測(cè)出 HIV 病毒。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間 2020 年 3 月 10 日，《柳葉刀-艾滋病》刊登了名為 Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report（CCR5 Δ 32/Δ 32 異基因造血干細(xì)胞移植治療中斷 30 個(gè)月后 HIV-1 治愈的證據(jù)：1 例病例報(bào)告）的研究成果。

研究方法主要包含：

利用患者的血漿、精液和腦脊液樣品，通過超靈敏病毒載量測(cè)定檢測(cè) HIV-1 RNA；

在腸組織、淋巴結(jié)組織活檢中，使用微滴式數(shù)字 PCR（DDPCR）技術(shù)和定量實(shí)時(shí) PCR 技術(shù)，檢測(cè)細(xì)胞拷貝數(shù)和總 HIV-1 DNA 水平；

使用靶向包裝信號(hào)（ψ）和包膜（Env）的多重微滴式數(shù)字 PCR 技術(shù)，分析完整的前體 DNA 的存在；

通過胞內(nèi)細(xì)胞因子染色，測(cè)量 HIV-1 特異性 T 細(xì)胞應(yīng)答；

用低敏感性和低親和力抗體檢測(cè)人類對(duì) HIV-1 的反應(yīng)；

利用數(shù)學(xué)模型和推斷方法來預(yù)測(cè)反彈的概率。

根據(jù)上述方法，研究團(tuán)隊(duì)得到數(shù)據(jù)（具體見下圖）：

根據(jù)檢測(cè)下限為 1 拷貝/毫升的測(cè)定，血漿中 HIV-1 病毒載量保持不可檢測(cè)的狀態(tài)已達(dá) 30 個(gè)月（最后一次檢測(cè)是在 2020 年 3 月 4 日)；

在第 28 個(gè)月時(shí)，CD4 計(jì)數(shù)為 430 個(gè)/μL（占總 T 細(xì)胞的 23.5%），在外周 CD4 記憶細(xì)胞中記錄到 HIV-1 DNA 的非常低水平的陽(yáng)性值；

在第 27 個(gè)月時(shí)，腋淋巴結(jié)組織末端重復(fù)（33 拷貝/106 個(gè)細(xì)胞）和 Env（26.1 拷貝/106 個(gè)細(xì)胞）為陽(yáng)性，ψ 和整合酶為陰性，完整的前腦 DNA 檢測(cè)為陰性。HIV-1 特異性 CD4 和 CD8 T 細(xì)胞應(yīng)答仍不存在。低親和力的 Env 抗體繼續(xù)下降；

在第 25 個(gè)月時(shí)，CSF 在正常參數(shù)內(nèi)，HIV-1 RNA 低于檢測(cè)下限（檢測(cè)下限[LLD] 1 拷貝/毫升)；

在第 22 個(gè)月時(shí)，直腸、盲腸、乙狀結(jié)腸和末端回腸組織樣品中的 HIV-1 DNA 呈陰性；

在第 21 個(gè)月時(shí)，精液中的病毒載量在血漿（LLD<12 拷貝/毫升)和細(xì)胞（LLD 10 拷貝/106 細(xì)胞)中均未檢測(cè)到。

如下圖所示，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)數(shù)學(xué)模型得出了結(jié)論—;—;該患者在總 HIV 靶細(xì)胞中供體嵌合率為 80% 的情況下，終生緩解（治愈）率為 98%；在供體嵌合率為 90% 的情況下，終生緩解率大于 99%。

至此，Ravindra K. Gupta 團(tuán)隊(duì)對(duì)該患者病情改善的評(píng)估由“長(zhǎng)期緩解”變?yōu)椤爸斡保_認(rèn)“倫敦病人”是人類歷史上第二位被治愈的艾滋病患者。

“不要懼怕艾滋病”

值得一提的是，這位“倫敦病人”的身份也被公開：名為 Adam Castillejo，現(xiàn)年 40 歲。2003 年被檢測(cè)出感染有 HIV 病毒，2012 年開始服用抗病毒藥物治療，因?yàn)轭净蓟羝娼鹆馨土?，?2016 年 5 月接受了干細(xì)胞移植治療，并在 2017 年 9 月中止治療（時(shí)間線如下圖所示）。

實(shí)際上，除了“倫敦病人”，還有一位“柏林病人”Timothy Ray Brown，他便是首位被成功治愈的艾滋病患者，也是此前唯一一個(gè)被成功治愈的艾滋病患者。

雷鋒網(wǎng)了解到，2007 年，居住在柏林的 Timothy Brown 被確診患上急性白血病。鑒于 Timothy Brown 的狀況，其主治醫(yī)師打算尋找攜帶 CCR5-Δ32 突變基因的骨髓捐獻(xiàn)者，在經(jīng)歷 61 次嘗試后，成功找到了一個(gè)攜帶有 CCR5 突變基因的骨髓配型。

幸運(yùn)的是，在接受骨髓移植后，Timothy Brown 體內(nèi)的 HIV 病毒徹底消失，至今已超過十年時(shí)間。

對(duì)于上述兩個(gè)成功治愈的病例，澳大利亞墨爾本 Peter Doherty 感染與免疫研究所負(fù)責(zé)人 Sharon Lewin 認(rèn)為：

從他們的治愈過程中，可以借鑒治愈艾滋病的策略，可能會(huì)有很廣泛的應(yīng)用。

另外，賓夕法尼亞大學(xué)的艾滋病研究者 James Riley 也對(duì)其指導(dǎo)意義表示肯定：

“柏林病人”本是一個(gè) n=1 的實(shí)驗(yàn)，需要一個(gè)原理來證明。而“倫敦病人”則是“n=2”。

不過，考慮到兩例患者的特殊性，大部分研究人員依然不認(rèn)為這種治療方案可供推廣。不僅是費(fèi)用，風(fēng)險(xiǎn)也很大，美國(guó)艾滋病病毒醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)前會(huì)長(zhǎng)邁克爾?扎格曾表示：

目前，干細(xì)胞療法或骨髓移植常用于癌癥治療，其原理是利用強(qiáng)力藥物和放射物摧毀人體原有的免疫系統(tǒng)，然后輸入捐獻(xiàn)者的骨髓重造一個(gè)新的免疫系統(tǒng)，這種療法及其并發(fā)癥會(huì)提高死亡率， 其風(fēng)險(xiǎn)尚未可知。

目前而言，提升艾滋病治愈率道阻且長(zhǎng)，但兩個(gè)成功治愈的病例至少讓我們更加相信艾滋病沒有想象中那么可怕，正如《柳葉刀-艾滋病》主編 Peter Hayward 在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》專訪時(shí)所說：

不要懼怕艾滋病。

參考資料：

https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069-2/fulltext#%20

https://www.sciencemag.org/news/2019/03/has-second-person-hiv-been-cured

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4