中國學(xué)者給力！Science封面最新論文：揭露新冠病毒如何入侵細(xì)胞

3 月 27 日，來自中國研究團(tuán)隊(duì)的一篇學(xué)術(shù)論文，登上了世界著名學(xué)術(shù)期刊《Science》的封面。

這篇論文的研究成果是與新型冠狀病毒相關(guān)的。具體來說，該論文成功解析新型冠狀病毒（COVID-19）細(xì)胞表面受體 ACE2 的全長三維結(jié)構(gòu)，以及新型冠狀病毒表面 S 蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面受體 ACE2 全長蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。

值得一提的是，這篇論文是自本次疫情全球爆發(fā)以來《Science》雜志所刊載的第一篇專門研究新冠病毒的封面論文。

新冠病毒侵入細(xì)胞的關(guān)鍵：S 蛋白和 ACE2

新型冠狀病毒引發(fā)的肺炎疫情，讓冠狀病毒、S 蛋白、ACE2 這些冷僻的生物學(xué)名詞再次進(jìn)入公眾視野。

研究人員發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵在于冠狀病毒的 S 蛋白與人體ACE2 蛋白的結(jié)合。準(zhǔn)確地說，是病毒的 S 蛋白“劫持” 了原本是控制血壓的 ACE2，通過與它的結(jié)合入侵人體。

那么，什么是 S 蛋白？

S 蛋白全稱為 Spike Glycoprotein （刺突糖蛋白）。它位于新冠病毒最外層，像一個(gè)個(gè)突起的 “皇冠”。

根據(jù)美國得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校研究團(tuán)隊(duì)的最新解析結(jié)果，新冠病毒 S 蛋白以三聚體形態(tài)存在，每一個(gè)單體中約有 1300 多個(gè)氨基酸，其中 300 多個(gè)氨基酸構(gòu)成了 “受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域”，即 S 蛋白與 ACE2 相聯(lián)結(jié)的地方。

那么，什么又是 ACE2？

ACE2，Angiotensin-converting enzyme 2，中文全稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2，是人體內(nèi)一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。

那么，人體細(xì)胞的一個(gè)蛋白，怎么會(huì)與病毒發(fā)生聯(lián)系？

西湖大學(xué)特聘研究員陶亮用了一個(gè)形象的比喻：

如果把人體想象成一間房屋，把新冠病毒想象成強(qiáng)盜，那么，ACE2 就是這間房屋的 "門把手" ；S 蛋白抓住了它，病毒從而長驅(qū)直入闖進(jìn)人體細(xì)胞。

所以，對(duì) S 蛋白和 ACE2 的研究，成為解讀新冠病毒侵入細(xì)胞過程的關(guān)鍵，這也是西湖大學(xué)周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室的研究重點(diǎn)所在。

同時(shí)，也正如加州大學(xué)洛杉磯分校分子與醫(yī)學(xué)藥理學(xué)、生物工程特聘教授孫仁所言：

S 蛋白與其受體的相互作用，是病毒傳播的重要決定因素之一。因此，觀察 S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的序列及對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)在病毒跨物種傳播過程中、傳播后的變化，對(duì)我們了解確認(rèn)傳播機(jī)制、預(yù)測傳播能力來說是一條有效路徑。

S 蛋白像一座橋橫跨在 ACE2 表面

這次登上《Science》封面的論文成果，本質(zhì)上是在解釋病毒 S 蛋白和 ACE2 的全貌以及彼此間的互相作用。論文標(biāo)題為：

Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2

在此前已經(jīng)成功解析出 ACE2 全長蛋白的高分辨三維空間結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，這篇論文成果解析出了 ACE2 全長蛋白與新冠病毒 S 蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，整體分辨率 2.9 埃（雷鋒網(wǎng)注：埃，公制長度單位，1 埃等于 0.1 納米，這個(gè)單位名稱是為紀(jì)念瑞典物理學(xué)家 Anders Jonas ngstrm 而定的），其中 S 蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域部分的分辨率為 3.5 埃。

那么，研究人員從解析出來的復(fù)合物結(jié)構(gòu)中看見了什么？

原來，在形態(tài)上，新冠病毒的 S 蛋白像一座橋橫跨在 ACE2 表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住 ACE2，這一點(diǎn)與 SARS 病毒很相似。新冠病毒 S 蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與 SARS 病毒的序列也非常像，相似性達(dá)到 82%。

進(jìn)一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的 S 蛋白到底是由哪些氨基酸與ACE2 相互作用。可以看到，對(duì)比此前已經(jīng)解析出來的 SARS 病毒與 ACE2 的相互作用，新冠病毒 S 蛋白有一部分氨基酸殘基發(fā)生了較大改變。

這也許可以解釋為什么新冠病毒和 SARS 與 ACE2 的結(jié)合能力不一樣，這種結(jié)合能力可能影響了病毒的傳染力。

不過，這種病毒的傳染力究竟是增強(qiáng)還是減弱，還需要通過其他實(shí)驗(yàn)手段驗(yàn)證。

其實(shí)，在這一研究成果早在北京時(shí)間 2 月 21 日就已經(jīng)在預(yù)印版平臺(tái) bioRxiv 發(fā)布，并第一時(shí)間向全社會(huì)公開—;—;美國東部時(shí)間 3 月 4 日，該論文被《Science》雜志正式接收。

最終出現(xiàn)，它出現(xiàn)在 3 月 27 日《Science》雜志封面上。

值得一提的是，清華大學(xué)王新泉教授研究團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院微生物研究所齊建勛研究團(tuán)隊(duì)分別獨(dú)立解析了 ACE2 的 N 端蛋白酶結(jié)構(gòu)域與新冠病毒 S 蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)。

而這些信息與周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)所獲取的相關(guān)電鏡結(jié)構(gòu)互為支持、互為補(bǔ)充。

這項(xiàng)成果究竟意味著什么？

在新冠疫情依舊全球蔓延的情況下，對(duì)于病毒相關(guān)的科學(xué)研究備受關(guān)注—;—;那么，這項(xiàng)受到《Science》雜志充分肯定的研究成果意味著什么？

對(duì)此，周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)也做了具體說明。

周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)表示，此次對(duì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析屬于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的突破，與抗疫藥物的研發(fā)沒有必然聯(lián)系。

不過，從另一方面講，它又確實(shí)非常重要。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)在很大程度上決定了它的性質(zhì)與功能，看清新冠病毒 S 蛋白、ACE2 及其相互作用的結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于看清了“敵人的樣子”，為后續(xù)科學(xué)家的靶向藥物研究提供了更多信息。

而在這次研究的基礎(chǔ)之上，計(jì)算生物學(xué)的研究人員可以在此基礎(chǔ)上去構(gòu)建不同的模型，進(jìn)而展開具有針對(duì)性的研究，判斷什么樣的突變可能會(huì)進(jìn)一步提高 S 蛋白與 ACE2 的相互作用，從而設(shè)計(jì)針對(duì) S 蛋白或者 ACE2 蛋白的藥物和抗體；又或者設(shè)計(jì)小分子破壞它們之間的相互作用。

這些，都可以為藥物設(shè)計(jì)和檢測手段開發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

雷鋒網(wǎng)(公眾號(hào)：雷鋒網(wǎng))注意到，這項(xiàng)研究也受到多位學(xué)科內(nèi)專家的肯定。比如，美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心生物物理系主任、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員 Michael K. Rosen 認(rèn)為：

周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的這一生物物理學(xué)研究，在理解新冠病毒如何侵染人體細(xì)胞方面取得了重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果最終將對(duì)研發(fā)精準(zhǔn)的新冠肺炎診斷、治療手段起到關(guān)鍵作用。

而加州大學(xué)洛杉磯分校分子與醫(yī)學(xué)藥理學(xué)、生物工程特聘教授孫仁也表示：

周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的研究，在理解病毒入侵細(xì)胞的機(jī)制上邁出了重要一步，并有助于我們進(jìn)一步理解病毒跨物種及物種間的傳播。而對(duì)于不同冠狀病毒的 S 蛋白和不同宿主的 ACE2，針對(duì)其多種組合的相互作用方式進(jìn)行比較研究，或許會(huì)得出更多關(guān)鍵信息。

這篇論文背后的作者團(tuán)隊(duì)

這項(xiàng)論文成果來自于西湖大學(xué)周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室。

其中，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員周強(qiáng)為通訊作者，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后鄢仁鴻為第一作者。

周強(qiáng)，出生于 1982 年，清華大學(xué)本碩博畢業(yè)，博士畢業(yè)后繼續(xù)留實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作；2015 年博士后出站后在清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院顏寧教授課題組任副研究員；2019 年初加盟西湖大學(xué)擔(dān)任西湖學(xué)者、特聘研究員，開展獨(dú)立研究工作。

在研究領(lǐng)域方面，周強(qiáng)博士長期從事冷凍電鏡單顆粒技術(shù)的學(xué)習(xí)和研究，與同事和合作者合作解析了多個(gè)重要生物大分子復(fù)合物或者膜蛋白的結(jié)構(gòu)，主要工作包括 SNAP-SNARE 復(fù)合物，炎癥體復(fù)合物，Niemann-Pick C1 (NPC1) 蛋白，真核電壓門控鈉離子通道等。

其中真核電壓門控鈉離子通道結(jié)合門控調(diào)節(jié)毒素 Dc1a 以及河豚毒素的分辨率達(dá)到了 2.6 埃，是目前已發(fā)表的冷凍電鏡單顆粒技術(shù)解析的膜蛋白結(jié)構(gòu)的最高分辨率，為后續(xù)的基于結(jié)構(gòu)的小分子藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

而周強(qiáng)研究員的博士課題組，則主要以冷凍電鏡為主要研究手段，結(jié)合生物化學(xué)、分子生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)等技術(shù)研究與重大疾病或者重要生物學(xué)過程相關(guān)的生物大分子復(fù)合物、膜蛋白的結(jié)構(gòu)以及工作機(jī)制。

雷鋒網(wǎng)了解到，在過去兩年，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室一直在研究人源氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，他們鎖定了數(shù)種目標(biāo)蛋白，ACE2 就是其中一種；而后新冠肺炎疫情爆發(fā)，周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)迅速提升了 ACE2 研究工作的優(yōu)先級(jí)，并最終獲得了如今的研究成果。

祝賀周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)！

論文下載地址：

https://science.sciencemag.org/content/sci/367/6485/1444.full.pdf

本文參考鏈接：

https://www.westlake.edu.cn/info/1017/4362.htm

https://www.westlake.edu.cn/info/1622/3832.htm

https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1444

https://science.sciencemag.org/content/367/6485