利用基因編輯技術(shù)進(jìn)行世界性難題遺傳病治療，技術(shù)前行路上的價(jià)值明晰

“目前世界上已發(fā)現(xiàn)的幾千種單基因遺傳病中，絕大部分沒有有效治療方法。”博雅輯因創(chuàng)始人魏文勝坦陳，“基因編輯技術(shù)出現(xiàn)后，從理論上說許多疾病治療變得可行。”

“可行性”的背后，意味著無數(shù)個(gè)希望。

常見的單基因遺傳病中，以地中海貧血為例，這種常見于中國兩廣地區(qū)的病癥正在從精神和經(jīng)濟(jì)上拖垮無數(shù)個(gè)家庭。

2016年3月，我國發(fā)布《中國地中海貧血藍(lán)皮書》，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，國內(nèi)重型和中間型地中海貧血患者約有30萬人，“地貧”基因攜帶者約3000萬人。其中，兩廣、臺(tái)灣等省市”地貧”基因攜帶者超過10％，廣西地區(qū)甚至超過20％。這類患者通常情況下需要每個(gè)月輸一次紅細(xì)胞，但這會(huì)導(dǎo)致器官鐵沉積，所以需要遵醫(yī)囑按時(shí)按量服用去鐵類藥物，治療費(fèi)用可達(dá)10萬元／年，而唯一的治愈方法就是移植經(jīng)過成功配型的異源造血干細(xì)胞。異源造血干細(xì)胞對(duì)配型的要求非常高，因此配型成功率很低。多數(shù)患者只能在等待配型中消耗著短暫的生命。

利用基因編輯技術(shù)將有可能為地貧治療提供更為高效、安全、和精準(zhǔn)的治療選項(xiàng)。

成立于2015年的博雅輯因，正致力于該技術(shù)在治療和藥物研發(fā)方面的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。用魏文勝的話來說，以一個(gè)一個(gè)疾病作為切入點(diǎn)，公司所做之事是一個(gè)全新的領(lǐng)域，也是未來革命性機(jī)會(huì)的開始。

幾天前，博雅輯因剛剛宣布完成億元Pre－B輪融資，由禮來亞洲基金（Lilly Asia Ventures）領(lǐng)投、華蓋資本跟投，公司A輪領(lǐng)投方IDG資本、中經(jīng)合及龔虹嘉等投資人繼續(xù)跟隨投資。在位于北京昌平生命科學(xué)園的博雅輯因辦公樓，公司創(chuàng)始人魏文勝和CEO魏東一同接受了獵云網(wǎng)的采訪。

魏東向獵云網(wǎng)透露，這筆資金將主要用于推進(jìn)治療項(xiàng)目和高通量技術(shù)研發(fā)和團(tuán)隊(duì)擴(kuò)展，團(tuán)隊(duì)包括生物信息、新技術(shù)開發(fā)和臨床研究等方面，將新增超過二十人。

對(duì)于博雅輯因來說，“剛剛”發(fā)生的大事并不止這一件，魏東本身也是一件“大事”。

本科畢業(yè)于北京大學(xué)生物系，并獲得美國密西根州立大學(xué)的博士學(xué)位及沃頓商學(xué)院MBA，魏東作為一位在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著豐富從業(yè)經(jīng)驗(yàn)的職業(yè)經(jīng)理人，曾領(lǐng)導(dǎo)過十余個(gè)新藥研發(fā)項(xiàng)目，多次經(jīng)歷了從靶點(diǎn)尋找、方案設(shè)計(jì)到IND，臨床開發(fā)、以及藥品注冊(cè)的全過程。

上個(gè)月，他剛剛從美國歸國加入博雅輯因，并擔(dān)任CEO。魏文勝則在旁邊熟稔地開起了他的玩笑：“還是一枚新人。”魏東也自我調(diào)侃了起來：“盡管看著比較老，但的確是新人。”

兩人淵源頗深。早年間，魏文勝與魏東是北大生物系本科同學(xué)，后一同于美國密西根州立大學(xué)讀博，再后來又都抵達(dá)舊金山灣區(qū)，不過前者去了斯坦福繼續(xù)讀書，后者選擇進(jìn)入了公司。2007年，魏文勝選擇回北大繼續(xù)做研究，魏東已經(jīng)完成MBA走上管理之路。魏文勝形容這叫“漸行漸遠(yuǎn)”。

交集緣何重新發(fā)生，也被魏文勝笑言是自己去三顧了魏東的“茅廬”，引得在場三人哈哈大笑。

“我以前一直在大公司里工作，大公司在資金和技術(shù)實(shí)力方面都很強(qiáng)，但選擇加入初創(chuàng)公司，是因?yàn)樵谶@里能有自己最大的impact（注，影響）?！蔽簴|說，自己喜歡研究創(chuàng)新型技術(shù)，而技術(shù)最終的目的還是為病人及社會(huì)帶來福利，博雅輯因?yàn)樽约禾峁┝诉@樣一個(gè)平臺(tái)，能夠做過去二三十年一直想做而做不到的事，并且是回到中國，是機(jī)會(huì)也是挑戰(zhàn)。

更重要的是，在魏東看來，無論是美國，歐洲還是中國，任何小公司最后想要取得成功都必須具備兩個(gè)特征。一，科學(xué)技術(shù)是一流的，二，團(tuán)隊(duì)是一流的。“盡管博雅輯因很小，但實(shí)際上在國內(nèi)、包括國際都很難找到這么強(qiáng)大的平臺(tái)?！?/p>

魏文勝于2015年創(chuàng)立了博雅輯因，主要是自己在北大實(shí)驗(yàn)室發(fā)明新技術(shù)申請(qǐng)專利之后，需要有一個(gè)有力的商業(yè)化平臺(tái)。“把實(shí)驗(yàn)室里誕生的最新技術(shù)，轉(zhuǎn)化為治療和藥物研發(fā)服務(wù)?！蔽簴|表示，這是博雅輯因最大的優(yōu)勢。與此同時(shí)，52人的團(tuán)隊(duì)中，涵蓋了9名博士，6名海歸，碩士及以上學(xué)歷員工達(dá)27人。

公開資料顯示，世界上第一例基因治療成功的案例發(fā)生在1990年的美國，由于體內(nèi)腺苷脫氨酶缺乏，一個(gè)4歲和9歲的小女孩分別患上嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷癥，科學(xué)家首次采用基因治療手段并取得成功。

“尤其是2012年CRISPR技術(shù)被發(fā)明之后，基因編輯技術(shù)得到了非常廣泛的應(yīng)用，從農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)，到人類醫(yī)藥科技研究，以及現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)治療，均有非常大的前景。”魏東告訴獵云網(wǎng)。CRISPR作為一種強(qiáng)大“基因組編輯”技術(shù)，可以對(duì)生物的DNA序列進(jìn)行修剪、切斷、替換或添加。

博雅輯因主要專注于人類疾病的治療和藥物研發(fā)兩個(gè)方向，并基于此分別打造了三個(gè)基因編輯細(xì)胞治療平臺(tái)和一個(gè)高通量遺傳篩選平臺(tái)。

其中，造血干細(xì)胞治療平臺(tái)致力于血液類遺傳病的研究，博雅輯因目前第一個(gè)項(xiàng)目即為本文開頭提及的地中海貧血癥。

治療“地貧”，目前主要以造血干細(xì)胞移植為主要手段，因?yàn)樵撨^程需要使用別人身上的造血干細(xì)胞，需先行配型，這也是治療難點(diǎn)所在?！拔覀儼训刎毑∪俗约旱脑煅杉?xì)胞提取出來，修復(fù)后再輸回自身，從理論上來說不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥性問題?！蔽簴|如是形容這一治療過程。

除地貧外，造血干細(xì)胞平臺(tái)也在同時(shí)開展其他血液疾病的研究和治療。其中，博雅輯因和天津血研所開展合作了環(huán)鐵幼粒細(xì)胞貧血的基因編輯治療項(xiàng)目。

第二個(gè)平臺(tái)是T細(xì)胞基因編輯，主要面向腫瘤類疾病。魏東形容其實(shí)現(xiàn)過程：在一個(gè)T細(xì)胞內(nèi)加入一個(gè)專門合成的，能夠?qū)細(xì)胞帶到特定靶點(diǎn)發(fā)揮功能的指南針，識(shí)別靶點(diǎn)后，T細(xì)胞被激活并調(diào)動(dòng)其它免疫細(xì)胞一起對(duì)癌癥細(xì)胞進(jìn)行打擊。

2017年，美國FDA（美國食品藥品管理局）先后批準(zhǔn)諾華和凱特的CAR－T藥物上市，使得全球范圍內(nèi)對(duì)癌癥治療的信心進(jìn)一步增強(qiáng)。“包括國內(nèi)，大家認(rèn)為這是非常好的治療癌癥的方法，尤其是晚期癌癥，中國的公司也在這方面進(jìn)行了積極的研發(fā)。”

不過，魏東提及，事實(shí)上包括諾華與凱特在內(nèi)，以及很多中國公司在這方面的研發(fā)均使用的自體細(xì)胞，即將癌癥病人本身的T細(xì)胞提取后，進(jìn)行體外改造加工，再回輸回患者，殺死腫瘤細(xì)胞。其好處之一就是不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥問題。但是，當(dāng)病人已經(jīng)經(jīng)過反復(fù)化療或者病情惡化，其本身的T細(xì)胞狀態(tài)就會(huì)很差，無法進(jìn)行有效的體外改造和加工。另外，從提取患者細(xì)胞到制備出合格的CAR－T細(xì)胞，需要數(shù)周時(shí)間，很多患者根本等不到那一刻。

“我們?cè)诓榭粗Z華報(bào)批材料的時(shí)候，就發(fā)現(xiàn)大概15％的病人因?yàn)樽泽w細(xì)胞沒有做出來，或者是病人等不及的情況去世。”魏東表示，因此，博雅輯因?qū)細(xì)胞編輯研發(fā)的一個(gè)重點(diǎn)放在了“通用型異體”CAR－T的方法上。從健康人身上提取T細(xì)胞，采用基因編輯的手段，祛除其免疫排斥問題，分別按不同靶標(biāo)批量加工制備，并放置備用。“這樣一來，病人一經(jīng)診斷就可以立即使用，其功效和質(zhì)量也會(huì)較為統(tǒng)一，方便醫(yī)生把控使用劑量。”此外，他認(rèn)為，從制造的角度看，其生產(chǎn)效率較于自體CAR－T也將得到顯著提升，批量生產(chǎn)成品最終可以供成百上千個(gè)病人使用，成本也會(huì)大大降低。

第三個(gè)細(xì)胞平臺(tái)為體內(nèi)療法，主要針對(duì)固體器官的遺傳病，通過特殊載體，比如病毒和體外加工的生化顆粒物，能夠使基因編輯工具或一些其他的功能性核酸片段到達(dá)目標(biāo)器官，起到治療效果。魏東興奮地說，公司一些最新的技術(shù)有望突破CRISPR方法上的限制。

基于CRISPR技術(shù)搭建的高通量遺傳篩選平臺(tái)是博雅輯因競爭力之一，其在加速藥物研發(fā)方面發(fā)揮了重要作用。

“較于傳統(tǒng)藥物靶點(diǎn)篩選技術(shù)，高通量遺傳篩選技術(shù)還是一種非常新的手段?！蔽簴|介紹，目前市面上大多數(shù)公司還在采用傳統(tǒng)方式，而如博雅輯因用CRISPR技術(shù)能夠達(dá)到非常高的通量及飽和性篩選的公司還很少，因此，其高通量遺傳篩選平臺(tái)有潛力幫助大的制藥公司和科研機(jī)構(gòu)取得突破性的進(jìn)展。

“我們?cè)诟咄窟z傳篩選方面的技術(shù)累積，比大多數(shù)提供該服務(wù)的企業(yè)都多。我們對(duì)篩選效率的提升，也普遍比別的公司高十倍以上?！蔽何膭傺a(bǔ)充道，“但技術(shù)的領(lǐng)先永遠(yuǎn)是有時(shí)效性的，因?yàn)樾袠I(yè)內(nèi)都在你追我趕?！?/p> 技術(shù)前行路上的價(jià)值明晰

母庸質(zhì)疑的是，市場前景廣闊，是生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的特質(zhì)之一，這一特質(zhì)也讓世界范圍內(nèi)眾多公司前仆后繼地投入大量人力、物力、財(cái)力。只是，行業(yè)本身所呈現(xiàn)的研發(fā)周期長、產(chǎn)出成果慢的特點(diǎn)還是顯著地體現(xiàn)在生物科技公司的發(fā)展進(jìn)程上。

2016年，世界基因編輯產(chǎn)業(yè)首次迎來風(fēng)口，三家基于CRISPR技術(shù)的基因編輯公司：Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR TherapeuTIcs分別上市，但技術(shù)方面，均在朝臨床試驗(yàn)推進(jìn)時(shí)遇到瓶頸，甚至推遲了臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。其中，Intellia TherapeuTIcs目前尚未宣布臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃，而Editas Medicine宣布針對(duì)一種罕見的遺傳性失明的患者進(jìn)行基于CRISPR的治療的臨床實(shí)驗(yàn)也宣布推遲。

“我們行業(yè)內(nèi)有句話，成果的20％是Science（科學(xué)），80％是IndustrializaTIon（工業(yè)化）。”魏東說道。

“三家中，CRISPR TherapeuTIcs進(jìn)度最快。”他告訴記者。

CRISPR Therapeutics 于去年年底宣布向歐盟政府遞交申請(qǐng)書，希望可以用CRISPR對(duì)患有β地中海貧血的病人的血細(xì)胞進(jìn)行基因修改。目前，該報(bào)批已經(jīng)通過審核，一期臨床正在歐洲開展。這一項(xiàng)目也與博雅輯因的首個(gè)項(xiàng)目——地中海貧血癥類似。魏東對(duì)此持樂觀態(tài)度，這為公司帶來了很好的契機(jī)，自此在治療經(jīng)驗(yàn)方面有例可循。

對(duì)于博雅輯因這類初創(chuàng)生物科技公司來說，可循的顯然并不止于技術(shù)經(jīng)驗(yàn)。如何在注重財(cái)務(wù)投資的資本市場中獲得投資者青睞，以獲取足夠的經(jīng)費(fèi)和時(shí)間專注于研究，亦需汲取經(jīng)驗(yàn)。

魏文勝并不特別擔(dān)心這個(gè)問題，他認(rèn)為，從生物科技公司的角度來說，其衡量是否值得投資的方式已經(jīng)和當(dāng)下常見的盈利型衡量方式不同。生物科技公司每一個(gè)產(chǎn)品前進(jìn)的時(shí)候都有數(shù)據(jù)表明到終點(diǎn)的可能性有多少，這就是估值的一種方式。“比如我們地貧的項(xiàng)目，在臨床前和不同的臨床階段，都會(huì)有數(shù)據(jù)出來，可以實(shí)時(shí)評(píng)估最后成功的可能性?！备匾氖?，“我們和開發(fā)互聯(lián)網(wǎng)科技產(chǎn)品不同。互聯(lián)網(wǎng)科技產(chǎn)品公司可以開發(fā)出來但不知道有沒有人要， 而生物醫(yī)療產(chǎn)品的’用戶’肯定非常想要但公司不一定能開發(fā)出來?！?/p>

前景廣闊，用戶“有需要”是一方面，只是基因編輯技術(shù)本身被應(yīng)用實(shí)踐并不算長，不過5～7年的時(shí)間。缺乏專業(yè)的知識(shí)背景，普通人往往很容易對(duì)新技術(shù)產(chǎn)生警惕和懷疑。

魏東覺得，這是正?，F(xiàn)象。他回憶起自己做戰(zhàn)略咨詢時(shí)的一個(gè)問題：每當(dāng)一項(xiàng)新技術(shù)來臨之后，大家會(huì)有很高的期望，隨之期望出現(xiàn)崩塌，最終回到一個(gè)合理的預(yù)期?！斑@是一種非常典型的采用曲線（adoption curve）。”他認(rèn)為，較于傳統(tǒng)技術(shù)，基因編輯的確更為精確，但目前階段并非能夠達(dá)到100％的準(zhǔn)確率，這也是為什么會(huì)在上臨床之前，就需要反復(fù)評(píng)估其安全性的原因。

更重要的是，“在不能證明其負(fù)面性的情況下，只能最后用數(shù)據(jù)來說話，但不能因?yàn)橛幸恍o法預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)就不往前走?！?/p>

往前走的意義更在于創(chuàng)新與自主研發(fā)性。

魏文勝將博雅輯因所做之事定義為“從0到1”。在他看來，較于其他生物技術(shù)，基因編輯技術(shù)可能更有可能出現(xiàn)里程碑式的發(fā)展成果。技術(shù)與技術(shù)是有差別的，較于原有技術(shù)的“小步慢走”，基因編輯技術(shù)的崛起短暫，未來充滿了希望和未知性。選擇這條路，意味著需要“摸著石頭過河”，對(duì)于博雅輯因來說極具挑戰(zhàn)。

“我們?cè)谧鲆患?，又有巨大價(jià)值的事情?！彼f，這是博雅輯因承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，可“無比激動(dòng)人心”。