還在喝酒嗎？Nature最新研究坐實酒精破壞干細(xì)胞DNA，誘發(fā)突變

都說“小酌怡情，大飲傷身”。在全球，飲酒與癌癥病發(fā)以及死亡有著脫不開的干系?？茖W(xué)家們相信，這和酒精在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物乙醛有關(guān)——這類物質(zhì)會影響DNA，從而誘發(fā)突變。

來自英國劍橋的Ketan Patel教授與他的課題組發(fā)現(xiàn)了飲酒傷身傷身背后的新機(jī)理。

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敲除小鼠的ALDH2基因，使酒精代謝產(chǎn)生的乙醛，無法被進(jìn)一步代謝成醋酸。結(jié)果是，乙醛讓DNA變得不穩(wěn)定。

研究人員又敲除了負(fù)責(zé)DNA修復(fù)的FANCD2基因，結(jié)果小鼠DNA更不穩(wěn)定。

在受損DNA的影響下，造血干細(xì)胞的活性出現(xiàn)了顯著降低;這些異常會被傳遞到無數(shù)源自這些造血干細(xì)胞的血細(xì)胞中。

全球5.4億人自帶ALDH2突變，而亞洲人在這5.4億人中占了不少。他們無法順利清除乙醛，癥狀之一就是“喝酒臉紅”。——這些人更容易在酒精代謝產(chǎn)物乙醛的影響下，出現(xiàn)DNA損傷，導(dǎo)致血液疾病，甚至是癌癥。

本研究的通訊作者Ketan Patel教授。

圖片來源：MRC Laboratory of Molecular Biology

“飲酒傷身”背后有怎樣的機(jī)理呢?來自英國劍橋的Ketan Patel教授與他的課題組為了回答這個問題，首先敲除了小鼠的ALDH2基因。先前的研究表明，這種蛋白可以將乙醛有效地氧化成醋酸鹽。當(dāng)它存在時，動物體內(nèi)的乙醛含量可以得到有效控制，使乙醛對DNA的影響降到最低。相反，當(dāng)這種蛋白缺失時，小鼠也更容易展現(xiàn)出酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛對健康的影響。

事實也正如研究人員所觀察到的那樣。研究發(fā)現(xiàn)，在ALDH2基因被敲除的小鼠里，骨髓細(xì)胞中姐妹染色單體的交換次數(shù)上升了2.3倍!這暗示小鼠體內(nèi)無法得到及時降解的乙醛讓DNA變得不穩(wěn)定，促進(jìn)了姐妹染色單體的交換。與這個觀察一致，在酒精的作用下，突變小鼠骨髓細(xì)胞內(nèi)的姐妹染色單體交換次數(shù)猛增4倍!

缺乏降解乙醛的酶，會讓骨髓細(xì)胞的DNA變得不穩(wěn)定，而酒精能加劇這一現(xiàn)象。圖片來源：《Nature》

為了確認(rèn)小鼠的細(xì)胞內(nèi)的確出現(xiàn)了DNA不穩(wěn)定的現(xiàn)象，研究人員們采用了另一種驗證的技術(shù)：在細(xì)胞內(nèi)，如果染色體發(fā)生斷裂，就很容易形成“微核”結(jié)構(gòu)。也就是說，通過計算微核數(shù)目有沒有變多，就能知道小鼠的DNA是否真的更不穩(wěn)定。實驗結(jié)果證實了研究人員的猜想。結(jié)果顯示，缺乏ALDH2的小鼠，微核數(shù)顯著增加了2.9倍。

研究人員進(jìn)一步敲除了小鼠中的FANCD2基因。這是一種DNA交聯(lián)修復(fù)蛋白，能幫助不穩(wěn)定的DNA進(jìn)行修復(fù)。一旦這個基因也被敲除，小鼠的微核數(shù)猛增9.5倍，染色體在形態(tài)上也出現(xiàn)了明顯的異常。

FANCD2能讓DNA變得穩(wěn)定。當(dāng)它也失去作用時，DNA的不穩(wěn)定性有明顯上升，染色體也出現(xiàn)異常。圖片來源：《Nature》

更有趣的是，在酒精的作用下，無論是代表DNA不穩(wěn)定性的微核數(shù)，還是染色體在形態(tài)上的異常，都越發(fā)嚴(yán)重起來。這些結(jié)果也有力地證明，在缺乏乙醛降解能力，且DNA交聯(lián)修復(fù)受影響的動物體內(nèi)，酒精和其代謝產(chǎn)物能對DNA造成災(zāi)難性的后果。

酒精能加劇骨髓細(xì)胞的DNA不穩(wěn)定性。圖片來源：《Nature》

研究人員的下一個問題，是這些災(zāi)難性的后果究竟有多深遠(yuǎn)。先前，他們的實驗對象都是小鼠中抽取的骨髓細(xì)胞，而骨髓里很重要的一類細(xì)胞就是造血干細(xì)胞。于是，他們對這些造血干細(xì)胞進(jìn)行了全基因組測序，并檢驗了它們的生理功能是否受到影響。

令人不愿意看到的一幕發(fā)生了。研究人員發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞在受損DNA的影響下，活性出現(xiàn)了顯著降低。用研究人員的話說，這些“造血干細(xì)胞在功能上嚴(yán)重受損，并和衰老的造血干細(xì)胞有著類似的特點”。不幸的是，這些異常會被傳遞到無數(shù)源自這些造血干細(xì)胞的血細(xì)胞中。當(dāng)這些在人體中承擔(dān)重要生理作用的血細(xì)胞出現(xiàn)異常，人又怎么健康得了呢?

該研究的圖示。圖片來源：《Nature》

“干細(xì)胞的DNA損傷會導(dǎo)致一些癌癥發(fā)生，”作為該研究通訊作者的Patel教授說道：“盡管一些損傷是隨機(jī)產(chǎn)生的，我們的研究表明喝酒能增加損傷的風(fēng)險。”

這項在線發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)刊物《自然》上的研究成功揭示了酒精及其代謝產(chǎn)物如何在體內(nèi)對干細(xì)胞的基因組造成損傷，也有力地支持了飲酒傷身的觀點。值得一提的是，在研究中被敲除的ALDH2基因，在全球5.4億人的體內(nèi)原本就帶著突變，無法順利清除乙醛。不幸的是，亞洲人在這5.4億人中占了不少——我們身邊許多人喝酒會臉紅，就是乙醛代謝能力不足的表現(xiàn)。這些喝酒上臉的朋友，也更容易在酒精代謝產(chǎn)物乙醛的影響下，出現(xiàn)DNA損傷，導(dǎo)致血液疾病，甚至是癌癥。

但這不代表喝酒不上臉，就能隨便喝。“我們的研究說明了酒精代謝不足能導(dǎo)致相關(guān)的DNA受損風(fēng)險變高，引起特定癌癥。但有一點也很重要，需要記住，” Patel教授補充說：“酒精清除和DNA修復(fù)系統(tǒng)不是完美的。即便是在這些防御機(jī)制完整的人里，酒精依然能以多種方式導(dǎo)致癌癥。”

誠然，這項研究只是一篇學(xué)術(shù)論文，還有不少值得細(xì)敲的地方。譬如直接在小鼠內(nèi)注射乙醛是否會取得同樣的效果?提高小鼠的乙醛代謝能力是否可以減少DNA的損傷?這些損傷是否會隨著攝入的酒精濃度上升而升高?小鼠中的實驗結(jié)果是否同樣適用于人?這些問題都還沒有一個明確的答案。

但我們知道，在流行病學(xué)上，人類的酒精攝取的確與癌癥風(fēng)險上升有著明確的關(guān)聯(lián)，乙醛代謝能力較差的人群，食道癌與頭頸癌的風(fēng)險也更高。我們也知道，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將酒精和其代謝產(chǎn)物乙醛列為1A類致癌物，有足夠證據(jù)證明它們致癌，而與酒精和乙醛同屬1A類致癌物的還有黃曲霉素、石棉、HPV、甲醛等正常人避之唯恐不及的名稱。

酒精當(dāng)然可以帶來愉悅，也是傳統(tǒng)文化中聚會助興的常見飲品。但你喝下的每一口酒，都在增加你的得病甚至患癌的風(fēng)險。在這里，我們也呼吁，各位飲酒前還務(wù)必要三思。