老人為什么會(huì)”變壞”？ 談阿爾茨海默病的迷思

最近幾年，常有人感慨，“壞人變老了”。這也難怪，以“老人”為關(guān)鍵詞，可以搜出一大堆新聞：碰瓷的，吵架的，要求別人讓座的，甚至是往飛機(jī)發(fā)動(dòng)機(jī)里丟硬幣的（《又向飛機(jī)發(fā)動(dòng)機(jī)扔硬幣！你知道這有多危險(xiǎn)嗎？》）。

不過，教養(yǎng)的來源大致相似，不文明的原因卻各不相同—;—;那些忽然激動(dòng)起來大吵大鬧的老人，年輕時(shí)未必如此，他們可能只是“變壞”了。

腦子里的破壞者

哪里變壞了？腦子。

下圖展示了兩顆大腦。不需要具備病理學(xué)知識(shí)，任何一個(gè)視覺正常的人都能看出，右側(cè)的大腦存在病變。它的體積嚴(yán)重縮水，腦溝嚴(yán)重加深，正常的腦皮層，幾乎不復(fù)存在。

把大腦變壞的，正是很多老人性情轉(zhuǎn)變的原因—;—;阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）。

那是1901年，德國(guó)精神病學(xué)家阿爾茨海默（Alzheimer）遇到一位患者，奧古斯特。奧古斯特出現(xiàn)了記憶損失的癥狀，她會(huì)忘記某個(gè)單詞怎么讀、某個(gè)地方怎么走。老實(shí)說，記憶損失并不稀奇，稀奇的是，她慢慢把自己都忘了。

阿爾茨海默（左）與奧古斯特（右）（圖片來源：thefreedictionary）

我們都會(huì)遺忘，比如說，明明考試之前剛看過某個(gè)知識(shí)點(diǎn)，卻死活想不起來了；也有一些遺忘非常特別，比如說，馬上又是高考季，很多人可能會(huì)夢(mèng)回考場(chǎng)。在夢(mèng)中，我們不僅會(huì)忘記知識(shí)點(diǎn)，甚至?xí)浬碓诤翁?、自己是誰。這便是記憶崩潰。

當(dāng)然，等我們醒來，一切都會(huì)恢復(fù)正常；而阿爾茨海默病患者，始終生活在“我到底是誰”的長(zhǎng)夢(mèng)里，永遠(yuǎn)無法醒來。

顯微鏡下的改變

究竟是什么引起了這些癥狀呢？

1906年，奧古斯特去世了，阿爾茨海默解剖了她的大腦，結(jié)果顯示，她的大腦皮質(zhì)里存在大量炎性斑塊（神經(jīng)炎性斑，senile plaques），在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部，本該互不干涉的纖維，則糾纏到一起（神經(jīng)原纖維纏結(jié)，neurofibrillary tangles）。

神經(jīng)炎性斑（左）、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（右）（圖片來源：researchgate）

神經(jīng)炎性斑來自于β-淀粉樣蛋白，而神經(jīng)原纖維纏結(jié)的背后，是tau蛋白。

要想了解它們的作用，可以想一想城市。如果我們把大腦比作一個(gè)城市，那么，神經(jīng)就像是城市里四通八達(dá)的道路。道路分很多種，有公路、鐵軌、地下通道，等等，它們的共同特點(diǎn)是，一怕堵塞、二怕超載。與此同理，大腦里也分布著形形色色的神經(jīng)元，tau蛋白如同鋼鐵一樣，構(gòu)成了它們的骨架，維持著神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

大腦皮層神經(jīng)元（圖片來源：《組織學(xué)與胚胎學(xué)》）

β-淀粉樣蛋白蛋白，則像山上的落石，它可以毒害神經(jīng)。一旦發(fā)生“泥石流”，大量β-淀粉樣蛋白聚集成神經(jīng)炎性斑，不但貨物通行受阻，久而久之，tau蛋白也會(huì)被破壞。鋼鐵受損，鐵軌自然維持不了太久；一個(gè)神經(jīng)元死亡之后，便是下一個(gè)。

尤其古怪的是，β-淀粉樣蛋白十分“偏愛”海馬體，那里恰恰是人類的記憶中心。

生活中的磨難

過去，人們常常用老年癡呆指代阿爾茨海默，它非常簡(jiǎn)潔地指出了這種疾病的發(fā)病年齡和癥狀。不過，廣義上的癡呆癥，包括血管性癡呆、帕金森病等，阿爾茨海默病最為多見，占到癡呆癥的70%；癥狀也是三者中最古怪的。

與帕金森相比，阿爾茨海默病以記憶損失為第一癥狀。起初是近事遺忘，隨著病情的發(fā)展，可出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退。帕金森患者，則往往先出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)。

至于血管性癡呆，影響范圍較為明確，哪里血管出了問題便波及哪一腦區(qū)。正如前面所說，β-淀粉樣蛋白偏愛海馬體，而海馬體是人體的記憶中心，是短期記憶轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期記憶的地方，所以阿爾茨海默病可能會(huì)出現(xiàn)記憶崩潰，空間、思維、語言能力全面下降，甚至是性情改變，忘記自己是誰，原本很內(nèi)向的一個(gè)人，忽然變得沖動(dòng)。

記憶的喪失，意味著阿爾茨海默病患者連簡(jiǎn)單的穿衣、吃飯都沒辦法做到，語言和人格崩潰，會(huì)把他們束縛在床上，讓他們終日臥床、沉默不語。這可引起兩個(gè)后果：一方面，免疫力下降，出現(xiàn)肺部、尿路感染；另一方面，若是翻身不及時(shí)，某些部位的皮膚長(zhǎng)期受壓，可能會(huì)缺氧、壞死。

因?yàn)檫@些并發(fā)癥，阿爾茨海默病患者平均只可以活5~10年，比很多癌癥患者都低；與此同時(shí)，他們也是家庭的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，全球每年花在阿爾茨海默病上的費(fèi)用，超過萬億。

這還不是最恐怖的—;—;最恐怖的是，我們都會(huì)變老。根據(jù)既有研究估算，到2050年、我們變老的時(shí)候，每33秒，阿爾茨海默病就會(huì)逮到一個(gè)新的受害者。

所以問題來了：阿爾茨海默病，有辦法治療嗎？

實(shí)驗(yàn)室里的希望

延緩病情的方法有。還是用回道路那個(gè)比方，遇到道路受阻，又沒辦法疏通，可以發(fā)動(dòng)群眾、用人力搬運(yùn)貨物。對(duì)于大腦來說，神經(jīng)遞質(zhì)就是“人力”。雖然神經(jīng)細(xì)胞的損傷不可逆，但是，通過藥物改善神經(jīng)遞質(zhì)的活性，可以改善認(rèn)知、延緩病情。

阿爾茨海默病的治療(作者自制)

徹底治愈的方案尚無。

最近十幾年，全球的制藥企業(yè)在阿爾茨海默病上投入了上千億美金。 不客氣地說，這些錢都打了水漂—;—;研發(fā)失敗率超過97%，強(qiáng)生、羅氏、默克等巨頭，先后折戟。

為什么呢？

可能是方向錯(cuò)了。

前面說到，β-淀粉樣蛋白形成的斑塊，既是阿爾茨海默病的典型表現(xiàn)，也是神經(jīng)原纖維纏結(jié)的推手，因此，學(xué)者提出了β-淀粉樣蛋白假說，即，只要阻止β-淀粉樣蛋白斑塊的形成，便能對(duì)抗、甚至是逆轉(zhuǎn)大腦病變。

如果這種假說是對(duì)的，我們可以推理：只要存在β-淀粉樣蛋白斑塊，就會(huì)發(fā)病，同時(shí)，患者腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白越多，病情越重?？上?，許多研究顯示并非如此。

我們知道β-淀粉樣蛋白是有害的，我們知道大腦尤其是海馬體病變導(dǎo)致了阿爾茨海默病的種種癥狀，但是，在這張巨大的研究畫卷里，還缺少最關(guān)鍵的一塊拼圖—;—;β-淀粉樣蛋白是從哪里來的？

一直到今年年初，新的希望才出現(xiàn)。

未完結(jié)的戰(zhàn)爭(zhēng)

在研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)，β-淀粉樣蛋白具有抗菌作用，即是說，β-淀粉樣蛋白的形成可能不是原因，而是結(jié)果，是人體對(duì)抗外來感染的一種手段，只不過失控了。學(xué)者用牙齦卟啉單胞菌感染小鼠，小鼠腦內(nèi)果然出現(xiàn)了阿爾茨海默病的典型表現(xiàn)：β-淀粉樣蛋白凝集、tau蛋白變性。

牙齦卟啉單胞菌是一種生活在口腔里的細(xì)菌，牙周炎的主要原因之一—;—;說到這里，有的朋友可能會(huì)問，就這么簡(jiǎn)單，只要注意口腔衛(wèi)生就能預(yù)防阿爾茨海默??？

我們也希望如此，不過，應(yīng)該沒有這么簡(jiǎn)單。一方面，關(guān)于牙齦卟啉單胞菌的研究才剛剛開始，還缺少足夠的證據(jù)；另一方面，口腔是細(xì)菌的溫床，在我們的嘴巴里，生活著700多種細(xì)菌，只要免疫力正常，它們并不會(huì)引起疾病。

換句話說，根據(jù)目前的研究，我們似乎可以把阿爾茨海默病當(dāng)作一種機(jī)會(huì)性疾病。免疫力下降、外來病菌可能會(huì)蔓延至大腦，大腦不得不合成β-淀粉樣蛋白進(jìn)行殺菌；這是一把雙刃劍，β-淀粉樣蛋白如果失控，便有可能引起阿爾茨海默病，把老人“變化”。

阿爾茨海默病目前還沒有治愈的手段，不過，如果我們的推理是對(duì)的，那么，預(yù)防阿爾茨海默病的方法蠻容易想到—;—;其實(shí)，前幾天，世界衛(wèi)生組織剛剛發(fā)布了一份預(yù)防阿爾茨海默病的指南，其核心原則，可以用兩句話總結(jié)：有則改之，無則加勉。煙、酒、肥胖、高血壓、糖尿病等，有的話，盡快戒掉或者控制；均衡飲食、有序運(yùn)動(dòng)、正常社交，如果沒有的話，盡快補(bǔ)上。至于形形色色的膳食補(bǔ)充劑，則完全不推薦。

即是說，預(yù)防阿爾茨海默病的關(guān)鍵，是建立一個(gè)系統(tǒng)的健康的生活方式。