滾筒長徑比對薄膜包衣均勻性影響的仿真分析

引言

薄膜包衣是目前片劑生產(chǎn)中應用較為廣泛的一種包衣形式。薄膜包衣通常采用滾筒式包衣,將定量的片芯裝填于旋轉(zhuǎn)的滾筒中,采用噴霧的方式將薄膜材料噴覆于流動的片床表面,并以持續(xù)的熱風干燥片床,來實現(xiàn)片劑表面成膜的物理過程。薄膜包衣增重較低(通常1%~3%),單批次包衣片劑數(shù)量大,因而膜衣極薄。對于較為特殊的腸溶、緩釋藥物,對膜衣均勻性要求更高。

包衣的均勻性可以定義為兩類:一類是片內(nèi)均勻性(intra-tabletuniformity),另一類是片間均勻性(inter-tabletuniformity)。片內(nèi)均勻性為單片藥片表面膜層厚度的均勻程度,片間均勻性為藥片個體間包衣質(zhì)量的均勻程度。制藥企業(yè)通常對片床多點采樣,分別進行溶出度測試,通過計算溶出度RsD%,來量化評估藥品的片間均勻度。

離散元法(DiscreteElementMethod,DEM)是研究顆粒物料的重要方法。

Sherony將片床分為噴霧區(qū)和干燥區(qū),首次提出了流化床的雙區(qū)或雙室模型的概念,并開發(fā)了一個基于顆粒群體平衡的表面更新模型,發(fā)現(xiàn)變異系數(shù)與包衣時間的平方根成反比。

Kureck利用DEMxPS框架模擬雙凸面片型的工業(yè)規(guī)模包衣過程。

Yamane等人使用離散元法模型模擬了片劑的運動,并計算了在滾筒中的循環(huán)時間、再次出現(xiàn)時間和暴露在噴霧區(qū)域的顆粒面積。

Fichana等人使用DEM建模和實驗來研究包衣機中的片劑混合,研究了片劑在噴霧區(qū)的停留時間分布(RTD)。

上述研究均專注于建立包衣過程的數(shù)學模型,針對薄膜包衣設備結構設計的分析,相關研究文獻較少。

滾筒是影響藥片薄膜包衣的重要結構因素。本文利用離散元分析軟件,計算藥片通過噴霧區(qū)域的停留時間分布比例,通過分析顆粒間包衣均勻度,來研究滾筒的長徑比對包衣質(zhì)量的影響作用,以期對包衣滾筒結構設計提供參考。

1計算模型和方法

1.2顆粒運動控制方程

為研究片床在滾筒中的運動特性,采用離散元法進行數(shù)值模擬,該方法可以分析和求解復雜離散體系的動力學問題。因模擬藥片運動,故忽略顆粒間粘附力及液橋力的模擬,遵循Hertz法向接觸理論和Mindlin-Deresiewicz切向接觸理論,選用Hertz-MINDLIN(noslip)接觸力學模型[8]。

藥片在滾筒內(nèi)的運動遵循牛頓第二定律,運動分為平動和轉(zhuǎn)動兩種狀態(tài)。單個顆粒在運動過程中的受力包括自身重力mig(N)、顆粒間的法向接觸力Fn,ij(N)、切向接觸力F4,ij(N)和摩擦力。

n

i

式中:mi為顆粒i的質(zhì)量(kg):Ii為顆粒i的移動速度(m/s):ni為顆粒i接觸的顆?？倲?shù):Fn,ij為法向接觸力(N):F4,ij為切向接觸力(N):Ⅰi為顆粒i的轉(zhuǎn)動慣量(kg·m2):oi為顆粒i轉(zhuǎn)動的角速度(rad/s):7l,ij為顆粒i切向力矩(N·m):7r,ij為顆粒i的滾動摩擦力矩(N·m)。

式中:vn,ij、vl,ij分別為法向、切向相對速度(m/s):6n,ij、6l,ij分別為法向和切向形變量(m):μs、μr分別為靜摩擦系數(shù)、滾動摩擦系數(shù):kn、kl為彈性系數(shù):yn、yl為黏性阻尼系數(shù):oij為顆粒i,j的相對角速度(rad/s):Ri為顆粒i的半徑(m)。

式中:E*為等效楊氏模量(Pa):R*為等效半徑(m):G*為等效剪切模量(Pa):m*為等效質(zhì)量(kg):8為阻尼系數(shù)。

式中:Ei和Ej分別為顆粒i和顆粒j的楊氏模量(Pa):μi和μj分別為顆粒i和顆粒j的泊松比:Ri和Rj分別為顆粒i和顆粒j的半徑(m):Gi和Gj分別為顆粒i和顆粒j的剪切模量(Pa):mi和mj分別為顆粒i和顆粒j的質(zhì)量(kg):e為恢復系數(shù)。

藥片采用球形顆粒,設置模擬參數(shù),如表1所示。

1.2計算模型和分析方法

本研究方法成立的前提,基于以下3點假設:

(1)噴霧區(qū)霧化均勻,噴槍流量恒定,且噴霧區(qū)對片床在軸向?qū)崿F(xiàn)理想覆蓋:

(2)噴槍噴霧是藥片獲取的包衣增重的唯一來源,即藥片間無質(zhì)量轉(zhuǎn)移:

(3)包衣過程不考慮熱風干燥、顆粒磨損造成的局部包衣質(zhì)量損失,即噴霧質(zhì)量在瞬間完全轉(zhuǎn)移給顆粒,并在顆粒表面均勻鋪展。

因而,藥片片間包衣增重的均勻度在數(shù)值上就等于在噴霧區(qū)域停留時間的均勻度。通常,包衣增重的均勻度由變異系數(shù)Cvm表征,則:

式中:mn為單個藥片包衣質(zhì)量(kg):〈為單位時間內(nèi)的包衣增重(kg/s),即接受霧滴的質(zhì)量:7rts為該藥片經(jīng)過噴霧區(qū)域的總停留時間(s)。

式中:am和arts分別為藥片包衣增重和噴霧區(qū)停留時間的標準差:μm和μrts為藥片包衣增重和噴霧區(qū)停留時間的平均值(s):RsD是噴霧區(qū)停留時間的相對標準差。

本次仿真模型采用某3++型包衣機的滾筒,通過擴展直筒長度,獲得型號為0d+e0d7的8個滾筒模型,其長徑比分別為+~46、+~66、+~92、1~1、1~3、1~5、1~7、2~3,如圖1所示。

首先分析滾筒長徑比的影響,故滾筒暫不配備獎葉和攪拌筋,轉(zhuǎn)速設置為6r/mi1,由于模型較大,計算時間設置為6+s。

在片床表面劃定一個特殊區(qū)域,如圖2中橙色區(qū)域所示,定義為spray-arta區(qū)域,模擬真實包衣過程中的噴霧帶,其寬度設置為5+mm,長度橫穿整個片床,深度覆蓋1~3層顆粒厚度。該選區(qū)的功能,是記錄每個時間點經(jīng)過該區(qū)域內(nèi)的顆粒的ID號。通過統(tǒng)計各顆粒出現(xiàn)在噴霧區(qū)的頻次,計算顆粒在噴霧區(qū)的停留時間密度函數(shù),繼而獲得藥片的噴霧停留時間分布曲線和包衣質(zhì)量變異系數(shù)CVm。

圖2噴霧區(qū)示意圖

2結果分析

2.1滾筒長徑比對包衣均勻性的影響

圖3顯示的是各滾筒的片床在噴霧區(qū)的停留時間分布RTD(ResidenceTimeDistribution)曲線,曲線近似為正態(tài)分布曲線,圖右上角表格為統(tǒng)計顆粒的總占比;圖4為各片床內(nèi)30000個顆粒的包衣增重的變異系數(shù)CVm。由統(tǒng)計顆粒占比可知,在無攪拌獎葉的作用下,60s模擬時間內(nèi),ld0~ld7的藥片均沒有完全通過接受噴霧,但隨著長徑比的增大,接受噴霧的顆粒比例逐漸增加,ld7滾筒內(nèi)經(jīng)過噴霧區(qū)的顆粒比例達99.92%,約為1d0滾筒接受噴霧顆粒占比的2倍,說明在相同的滾筒線速度下,大長徑比滾筒片床運動的循環(huán)性較好,混合能力也更強。

此外,觀察各曲線對應的期望值(曲線中值)可知,藥片在噴霧區(qū)的停留時間與滾筒長徑比成正相關。即包衣總時間不變的情況下,滾筒長徑比越大,單個藥片接受噴霧的時間越長。因而,理論上,增大包衣滾筒長徑比的同時,可通過增大噴霧流量來縮短包衣總時間,提高單批次包衣效率。

圖4為包衣質(zhì)量的變異系數(shù)Cvm,數(shù)值越小,則片間增重越均勻,分析可知,大長徑比的滾筒可大幅提高包衣增重的片間均勻度。綜上分析,單純地增大滾筒長徑比,在設備工藝條件允許的情況下,可大幅提高包衣質(zhì)量和效率。

更進一步,分析獎葉對包衣過程的作用,在上述模擬計算的基礎上,為1d0滾筒模型增加4片板式獎葉,標記為1d0一P,以同樣的模擬方法計算并繪制藥片在噴霧區(qū)的RTD曲線,如圖5所示。

分析可知,與1d0曲線相比,獎葉的加入會小幅增加藥片在噴霧區(qū)的停留時間的期望值,但與1d7曲線相比可知,長徑比對包衣效率的影響作用更為顯著:然而1d0一P曲線"瘦高"的形狀表明,獎葉的加入是有利于提高包衣質(zhì)量均勻性的。

2.2大長徑比滾筒包衣過程中片間均勻度的變化

上述關于噴霧區(qū)停留時間的分析,是基于同一包衣總時間比較的。然而,包衣過程是個動態(tài)過程,為研究時間維度上的噴霧區(qū)停留時間分布情況,選取1d3和1d7滾筒模型,將計算時間調(diào)整為1500s,按時間節(jié)點提取數(shù)據(jù),繪制成1d7的系列RTD曲線(圖6),并繪制二者包衣質(zhì)量變異系數(shù)Cvm和標準差ares隨時間的變化曲線(圖7)。

由圖6可知,隨著包衣時間的延長,1d7噴霧區(qū)域的RTD曲線的期望值逐漸增大,即片床接受的噴霧量逐漸累積,藥片表面膜衣厚度逐漸變大。

然而,隨著包衣時間的延長,曲線形狀是向期望值兩側(cè)擴散的。結合圖7中ares的變化趨勢,說明顆粒接受噴霧的時間逐漸分化,分布不再集中,這種現(xiàn)象看似對包衣質(zhì)量的影響是負面的。

分析認為,rres的變化是滾筒結構造成的。因為不同結構的滾筒對片床的翻轉(zhuǎn)作用的差異是很大的,片床在任一時刻出現(xiàn)的滑移、滯流等運動缺陷,在整個包衣時間維度上都是累積的。顆粒間在噴霧區(qū)的RTD差異必然會呈現(xiàn)逐漸增大的趨勢。然而,實際生產(chǎn)中,藥片的包衣增重的評價參數(shù)是變異系數(shù)CVm。

在對比不同批次、不同產(chǎn)量的包衣增重均勻度時,變異系數(shù)可以消除尺度和量綱上的差異,使評價標準統(tǒng)一量化。即,隨著噴霧的不斷累積,薄膜平均厚度的增長會消除標準差的偏差。

因此,變異系數(shù)CVm隨包衣時間的變化與標準差rres的變化趨勢相悖,也符合"以時間彌補質(zhì)量"的包衣工藝經(jīng)驗。

圖8是1d3和1d7的包衣增重變異系數(shù)CVm隨包衣時間的變化曲線,二者均出現(xiàn)逐漸變緩的形態(tài),這與前文提到的CVm與包衣時間的平方根成反比[4]的結論基本一致。ld7的變異系數(shù)較小,說明大長徑比的滾筒的片間增重更為均勻,這也驗證了2.1分析所得的結論。

3結論

本文采用離散元模擬方法,對薄膜包衣過程進行模擬,分析了滾筒的長徑比對藥片片間增重均勻性的影響作用,并研究了包衣過程中包衣質(zhì)量的變化規(guī)律,得出以下結論:

(1)產(chǎn)量恒定的情況下,增大包衣滾筒的長徑比,會改善片床運動循環(huán)性,提高片床的混合效率:同時,可延長藥片在噴霧區(qū)域停留的整體時間,有助于提高藥片增重的均勻性。在該滾筒的實際包衣中,可通過提高噴霧流量,來縮短包衣總時間。

(2)受制于滾筒或獎葉結構,片床在噴霧區(qū)的停留時間分布差異會逐漸增大,但隨著包衣時間的延長,變異系數(shù)會逐漸降低并趨于穩(wěn)定,達到合格的增重均勻度,該結論與包衣工藝經(jīng)驗相符。

(3)在滾筒長徑比不變的情況下,配置結構合理的獎葉,可使藥片在噴霧區(qū)的停留時間分布更為集中。

上述相關結論與包衣工藝實踐經(jīng)驗和相關文獻結論相近,驗證了本文采用的模擬統(tǒng)計方法是可行的。利用該方法,可對包衣滾筒、獎葉等結構合理性進行量化評估,為未來薄膜包衣設備的發(fā)展提供有效的理論支撐。