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[導(dǎo)讀]藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury, 簡(jiǎn)稱DILI)是指應(yīng)用治療劑量的藥物時(shí),肝臟藥物毒性損害或發(fā)生過敏反應(yīng)引起的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),藥物性肝損傷已上升為全球死亡原因的第5位。目前大約有1100多種


藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury, 簡(jiǎn)稱DILI)是指應(yīng)用治療劑量的藥物時(shí),肝臟藥物毒性損害或發(fā)生過敏反應(yīng)引起的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),藥物性肝損傷已上升為全球死亡原因的第5位。目前大約有1100多種藥物可能會(huì)造成肝損傷,大部分為不可預(yù)期性的肝損傷,發(fā)生率為1/100,000~10,000。隨著我國醫(yī)藥事業(yè)的方興未艾,近十幾年來新藥、保健品、減肥藥層出不窮,藥物在臨床實(shí)踐中的運(yùn)用也日益常見。藥物性肝損傷已經(jīng)不僅僅是流行病學(xué)研究的對(duì)象,同時(shí)也成為臨床醫(yī)學(xué)安全性研究的重要內(nèi)容之一。
根據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織委員會(huì)CIOMS在1989年提出、美國FDA在2001年更新修正的結(jié)果,肝損傷的明確定義是:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine Aminotransferase, 以下簡(jiǎn)稱ALT)超過正常值上限(Upper Limit of Normal, 以下簡(jiǎn)稱ULN)3倍、堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, 以下簡(jiǎn)稱ALP)超過ULN2倍、或者膽紅素(Bilirubin, 以下簡(jiǎn)稱BILI)超過正常值上限2倍并伴有ALT或ALP的上升。此外,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate Aminotransferase, 以下簡(jiǎn)稱AST)也是一個(gè)評(píng)價(jià)肝損傷及肝毒性的重要依據(jù)。由此可知,在藥物性肝損傷的臨床診斷中,多種實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果的定量解讀和綜合分析至關(guān)重要。
美國學(xué)者Hyman Zimmerman博士更是旗幟鮮明地提出著名的Hy’s規(guī)則(Hy’s Law),即當(dāng)藥物性肝損傷出現(xiàn)ALT〉=3ULN且BILI〉=2時(shí),通常提示預(yù)后不良。在無膽道梗阻的情況下即使停用相關(guān)藥物,死亡率依然可能達(dá)到10%及以上。這一規(guī)則已成為美國FDA新藥研發(fā)評(píng)估中評(píng)價(jià)肝毒性的參考標(biāo)準(zhǔn),也是眾多醫(yī)藥研究工作者信賴的醫(yī)學(xué)判斷準(zhǔn)則之一。
為了進(jìn)一步簡(jiǎn)化臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的安全性審查,縮短昂貴和繁瑣的藥物開發(fā)過程,越來越多的藥監(jiān)局評(píng)審員、CRO公司統(tǒng)計(jì)師、醫(yī)院醫(yī)生、流行病學(xué)家等都開始運(yùn)用新型圖形化工具來協(xié)助進(jìn)行藥物性肝損傷的臨床診斷。
下面就是擷取兩個(gè)典型的應(yīng)用小案例,與有興趣的讀者分享,它們基于臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù),運(yùn)用SAS公司面向生命科學(xué)領(lǐng)域的新一代數(shù)據(jù)分析平臺(tái)——JMP Clinical軟件實(shí)現(xiàn)的,JMP Clinical可以幫助縮短昂貴而繁瑣的藥物開發(fā)過程,已被FDA,SFDA所采用。
第一個(gè)圖形是Hy’s規(guī)則示意圖,其中的紅色圓點(diǎn)代表服用新藥的受試者,藍(lán)色三角形則代表服用安慰劑的受試者;X軸代表以2為底的ALT/ULN的對(duì)數(shù)值,Y軸則代表以2為底的BILI/ULN的對(duì)數(shù)值。根據(jù)Hy’s規(guī)則,我們?cè)谥禐?.58496的X軸和值為1.00的Y軸上分別增加了一條參考線。這樣,整個(gè)坐標(biāo)系被劃分成四個(gè)象限。其中,第一象限的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素兩個(gè)指標(biāo)都很高,達(dá)到Hy’s規(guī)則的參考標(biāo)準(zhǔn),是嚴(yán)重不良事件發(fā)生的地點(diǎn);第三象限的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素兩個(gè)指標(biāo)都較低,相對(duì)比較安全;第二和第四象限的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素兩個(gè)指標(biāo)中某一個(gè)很高,另一個(gè)較低,但也值得引起重視。
這樣一來,我們就可以直觀地發(fā)現(xiàn):由NIC.15這種新藥引起的藥物性肝損傷非常嚴(yán)重,因?yàn)樵趫D中在第一象限有受試者出現(xiàn),且出現(xiàn)的受試者都服用了這種新藥,而在第二、第四象限中出現(xiàn)的受試者大部分也都服用了這種新藥,安慰劑受試者的化驗(yàn)結(jié)果則比較正常,大部分都集中在第三象限。


基于JMP Clinical軟件的Hy’s規(guī)則示意圖
第二個(gè)圖形是受試者化驗(yàn)指標(biāo)的變化趨勢(shì)圖,其中的紅色圓點(diǎn)代表服用新藥的受試者,藍(lán)色圓點(diǎn)則代表服用安慰劑的受試者;X軸代表丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的化驗(yàn)結(jié)果,Y軸則代表膽紅素的化驗(yàn)結(jié)果。從醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度上講,這是一張加入了時(shí)間維度信息的動(dòng)態(tài)散點(diǎn)圖,能夠以數(shù)字動(dòng)畫的形式反映受試者的病理特征在服用藥物期間發(fā)生變化的情況以及新藥組與安慰劑組的變化比較。
這樣一來,我們就可以直觀地發(fā)現(xiàn):在眾多受試人群中,編號(hào)為141063、321012、282031和141058的四位新藥受試者服用NIC.15后產(chǎn)生了嚴(yán)重不良反應(yīng),兩個(gè)與藥物性肝損傷相關(guān)的化驗(yàn)指標(biāo)均顯著上升,需要重點(diǎn)關(guān)注,應(yīng)當(dāng)立即停藥,并采取其他合適的治療手段。同時(shí),這一現(xiàn)象再一次表明新藥NIC.15會(huì)引起嚴(yán)重的藥物性肝損傷,其臨床安全性隱患的存在不容置疑。


基于JMP Clinical軟件的受試者化驗(yàn)指標(biāo)變化趨勢(shì)圖
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