用于高靈敏度分子檢測(cè)的納米孔場(chǎng)效應(yīng)晶體管

自 2003 年人類基因組計(jì)劃首次測(cè)序人類基因組以來(lái)，高通量測(cè)序取得了顯著進(jìn)展。DNA 檢測(cè)和測(cè)序的關(guān)鍵作用在 COVID-19 大流行期間凸顯出來(lái)，它在診斷檢測(cè)和了解 SARS-CoV-2 病毒方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。除此之外，DNA 篩查的成本曾經(jīng)高達(dá) 1 億美元，如今已降至 1,000 美元，為非侵入性產(chǎn)前檢測(cè) (NIPT) 等經(jīng)濟(jì)高效的應(yīng)用開(kāi)辟了道路。

短讀測(cè)序技術(shù)的挑戰(zhàn)在于需要擴(kuò)增初始樣本并同步相同的分子，從而限制每次識(shí)別不超過(guò) 300 個(gè)堿基對(duì)。然而，單分子傳感可以通過(guò)消除這種擴(kuò)增需求來(lái)提供解決方案。此外，高效的讀取技術(shù)可以促進(jìn) DNA 用作檔案數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，而這目前是一項(xiàng)非常昂貴的工作。因此，生命科學(xué)研究仍在尋找能夠提供快速且經(jīng)濟(jì)高效的單分子傳感解決方案的平臺(tái)，不僅包括 DNA，還包括其他分子。

例如，蛋白質(zhì)是醫(yī)學(xué)診斷的基石，因?yàn)樗鼈兣c個(gè)體的表型直接相關(guān)。與約兩萬(wàn)個(gè)基因的靜態(tài)基因組相比，由數(shù)百萬(wàn)種蛋白質(zhì)組成的動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)組對(duì)疾病具有顯著的特異性。然而，它帶來(lái)了獨(dú)特的閱讀挑戰(zhàn)。蛋白質(zhì)以二十種不同的氨基酸為組成部分，無(wú)法復(fù)制，血漿濃度水平可以跨越十六個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，高通量單分子傳感變得勢(shì)在必行，尤其是對(duì)于低流行蛋白質(zhì)感興趣的疾病，例如早期癌癥。

進(jìn)入基于芯片的生命科學(xué)

基于芯片的生命科學(xué)應(yīng)用將生物傳感或測(cè)序與半導(dǎo)體行業(yè)在納米級(jí)設(shè)備方面的實(shí)力相結(jié)合，有可能徹底改變我們對(duì)生物學(xué)的理解。盡管如此，其在基因組和蛋白質(zhì)組測(cè)序等方面的應(yīng)用仍處于開(kāi)發(fā)階段。

目前市場(chǎng)上單分子傳感的典型例子包括零模式波導(dǎo)和納米孔。雖然這些技術(shù)為短讀技術(shù)提供了顯著的優(yōu)勢(shì)，但光學(xué)衍射和吞吐量有限等挑戰(zhàn)仍然存在，導(dǎo)致它們體積相對(duì)較大或輸出有限。

Imec 的創(chuàng)新方法

為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，imec 正在利用其 CMOS 技術(shù)和 300 毫米潔凈室來(lái)實(shí)現(xiàn)生化傳感器的電氣化。與傳統(tǒng)的光學(xué)方法不同，讀出電路直接集成到生物傳感器中，從而實(shí)現(xiàn)更快的處理速度。此外，由于數(shù)十億個(gè)晶體管可以安裝在一個(gè)芯片上，因此可以實(shí)現(xiàn)前所未有的并行化。這可能為高通量傳感平臺(tái)鋪平道路，例如用于 DNA 檢測(cè)，大大超過(guò)目前可用的吞吐量，或用于蛋白質(zhì)檢測(cè)，目前尚不存在。

更具體地說(shuō)，imec 正在研究將傳統(tǒng)的金屬氧化物半導(dǎo)體場(chǎng)效應(yīng)晶體管 (MOSFET) 改造為液柵場(chǎng)效應(yīng)晶體管。當(dāng)生物分子附著在柵極經(jīng)過(guò)化學(xué)改性的介電表面上時(shí)，由此產(chǎn)生的裝置會(huì)發(fā)出可測(cè)量的“開(kāi)關(guān)”電信號(hào)，從而導(dǎo)致其閾值電壓發(fā)生變化。對(duì)于這種液柵 FET 或兼容 CMOS 的生物傳感器，“納米線”柵極的寬度和長(zhǎng)度最好縮小到幾十納米(再小一點(diǎn)，信號(hào)就會(huì)飽和并最終下降)，以優(yōu)化單分子傳感。這提高了靈敏度，因?yàn)榫w管的單分子信號(hào)與表面成反比，這對(duì)其噪聲的影響較小。

在液體環(huán)境中獲得性能良好的納米級(jí) CMOS 器件極具挑戰(zhàn)性。部分原因是液體環(huán)境中帶反電荷的離子會(huì)被帶電的生物分子吸引，從而屏蔽要檢測(cè)的電荷(因此稱為“電荷屏蔽”)。

2020 年，imec 通過(guò)解決這些挑戰(zhàn)取得了突破。成果是：最小的基于硅 FinFET 的生物傳感器，具有前所未有的 50 納米長(zhǎng)通道，能夠檢測(cè)極少量的 DNA 分子。

納米孔場(chǎng)效應(yīng)晶體管 (FET)：新篇章

在 2023 年 IEDM 會(huì)議上，imec 推出了另一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的設(shè)計(jì)——納米井 FET(圖 1)。這項(xiàng)創(chuàng)新基于傳統(tǒng)的 FinFET 原理，在納米線中引入了一個(gè)額外的井，進(jìn)一步提高了器件的靈敏度。該器件采用 35-40nm 寬的硅 FinFET，以 25nm 納米井作為有源傳感區(qū)域。

圖 1：納米井 FET 核心區(qū)域的縱向 3D 剖面示意圖，不包括金屬布線和鈍化

在孔內(nèi)，估計(jì)有十個(gè)短單鏈 DNA 分子的結(jié)合產(chǎn)生了 40 mV 的清晰信號(hào)，這是之前 FinFET 器件信號(hào)的兩倍(圖 2)。值得注意的是，其電氣特性接近理想狀態(tài)(圖 3)，亞閾值擺幅為 66 mV/dec，接近理論最小值 60。這表明電解質(zhì)門(mén)控在納米孔內(nèi)有效發(fā)生。

圖 2：完整的 20T ssDNA 傳感實(shí)驗(yàn)概覽。(a)、(b) 和 (c) 表示三種不同的實(shí)時(shí)測(cè)試：僅在測(cè)試二 (b) 期間注入 DNA;(a) 和 (c) 為參考測(cè)試。(d)。實(shí)驗(yàn)期間恒定電流電壓 V0 的變化以及紅色和藍(lán)色標(biāo)記之間的 V0 偏移表示終點(diǎn)信號(hào) (≈ 40 mV)

圖 3：傳輸特性：不同 Vds(從 1 V 到 0.1 V)的 Ids-Vgs 曲線

制造這種納米井 FET 的挑戰(zhàn)在于需要在保留整個(gè)半導(dǎo)體器件完整性的同時(shí)去除材料。Imec 的創(chuàng)新加工技術(shù)(例如用于形成自對(duì)準(zhǔn)納米井的犧牲層)和精確的材料選擇(包括 C 3 N 3自組裝單層涂層)有助于實(shí)現(xiàn)器件的可重復(fù)性、可靠性和開(kāi)創(chuàng)性設(shè)計(jì)。

挑戰(zhàn)與未來(lái)前沿

未來(lái)的步驟包括對(duì)當(dāng)前納米孔和早期開(kāi)發(fā)的 FinFET 生物傳感器的單分子檢測(cè)潛力進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，以及 DNA 傳感以外的探索。Imec 還旨在探索納米孔 FET，實(shí)現(xiàn) DNA 測(cè)序和蛋白質(zhì)組學(xué)