《自然》研究：一對(duì)等位基因均突變，身高減少4.4厘米

眾所周知，基因是影響身高的主要因素，但這樣的影響出自多個(gè)基因復(fù)雜的共同作用，單個(gè)基因?qū)ι砀叩挠绊懲钟邢蕖?

在一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的論文中，研究人員從最矮的人群之一——秘魯人體內(nèi)，找到了一個(gè)對(duì)身高影響深遠(yuǎn)的基因變體。攜帶一個(gè)基因變體時(shí)，身高平均會(huì)下降2.2厘米;一對(duì)等位基因均突變時(shí)，對(duì)身高的影響更會(huì)疊加至4.4厘米。研究人員表示，這是已知的對(duì)身高影響最為顯著的基因。

基因?qū)ι砀叩挠绊?

從幼年到青春期，人類的身高會(huì)發(fā)生明顯的變化。一個(gè)常常被提及的問題是：“對(duì)于我們的身高，基因和環(huán)境的影響各占多大的比例?”根據(jù)一系列對(duì)雙胞胎身高的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，遺傳因素是身高的主要決定因素，對(duì)身高的影響約為60%~80%;剩下的20%~40%則歸結(jié)于環(huán)境因素尤其是營(yíng)養(yǎng)條件。

此前，一項(xiàng)涵蓋超過18萬人的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWA)發(fā)現(xiàn)，在至少180個(gè)基因位點(diǎn)上中，存在與成人身高相關(guān)的數(shù)百種基因變異。2014年，一項(xiàng)發(fā)表于《自然-遺傳學(xué)》的研究將研究人數(shù)擴(kuò)大到超過25萬人后，發(fā)現(xiàn)在423個(gè)基因位點(diǎn)上，存在697個(gè)和身高相關(guān)的突變。一些基因變體通過影響腿、脊柱或是頭的長(zhǎng)度，對(duì)人體身高造成影響;還有一些基因能在整體上影響身高。不過，其中大部分基因?qū)€(gè)體的身高影響并不明顯，通常只有1毫米左右。

為了進(jìn)一步了解基因?qū)ι砀叩挠绊?，哈佛醫(yī)學(xué)院等多個(gè)研究機(jī)構(gòu)組成的團(tuán)隊(duì)將焦點(diǎn)集中于世界上最矮人群之一——秘魯人。秘魯男性的平均身高為1.65米，而女性的平均身高是1.53米。與平均身高最高的美國(guó)人和荷蘭人相比，秘魯人平均要矮10~15厘米。在一項(xiàng)發(fā)表于《自然》的最新研究中，這些研究人員在秘魯人身上發(fā)現(xiàn)了迄今為止對(duì)身高影響最大的一個(gè)基因變體。

一個(gè)基因變體，矮2.2厘米

秘魯人的基因組成主要來自于當(dāng)?shù)氐拿乐尥林用?，以及?6世紀(jì)后逐漸到來秘魯?shù)臍W洲人、非洲人和亞洲人?，F(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，土著居民、歐洲人和非洲人的基因在秘魯人基因組中的占比，分別為80%、16%和3%。研究人員推測(cè)，一個(gè)在土著居民中普遍存在的基因變體，是影響秘魯人身高的重要因素。

為了確定影響秘魯人身高的因素，研究人員在秘魯首都利馬收集了來自1947個(gè)家庭的3134人的身高和基因組數(shù)據(jù)。他們首先通過一個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)，發(fā)現(xiàn)在FBN1基因上，存在一個(gè)和身高相關(guān)的錯(cuò)義突變——E1297G。

基因變體E1297G是由FBN1基因的31號(hào)外顯子上的堿基突變形成的。這一堿基由胸腺嘧啶(T)突變?yōu)榘奏?C)，使得表達(dá)的蛋白質(zhì)中的谷氨酸(Glu)被甘氨酸(Gly)替換。研究發(fā)現(xiàn)，在染色體上，如果存在一個(gè)E1297G等位基因，就可能導(dǎo)致身高降低2.2厘米。當(dāng)2個(gè)等位基因均為E1297G，會(huì)產(chǎn)生疊加效果，也就是比不含這一基因變體的人平均要矮4.4厘米。

在此前發(fā)現(xiàn)的和身高相關(guān)的基因中，99%的基因變體對(duì)身高的影響均低于0.5厘米。研究人員認(rèn)為，他們或許找到了迄今為止對(duì)身高影響最為顯著的基因。在秘魯人中，這一基因變體出現(xiàn)的頻率為4.12%;而在同樣含有美洲土著基因的墨西哥人(男性平均身高約1.71米)體內(nèi)，E1297G出現(xiàn)的頻率0.78%。有趣的是，歐洲人體內(nèi)不存在這一基因變體。

由FBN1基因表達(dá)的肌原纖維蛋白-1(Fibrillin 1)是一種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，在組織中能為彈性蛋白提供微纖維結(jié)構(gòu)支架。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶2個(gè)基因變體E1297G的人皮膚更厚，且比正常年齡看起來更老。他們皮膚中的微原纖維數(shù)量減少，微原纖維的密度也更低，并且會(huì)出現(xiàn)異常的結(jié)構(gòu)。由于微原纖維能為彈性蛋白提供支架，這一支架結(jié)構(gòu)的異常，或會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的彈性蛋白堆積減少。

對(duì)于這一基因變體影響身高的機(jī)制，科學(xué)家目前還沒有找到明確的答案。但此前有關(guān)FBN1基因突變的研究，或許能給出線索。

此前的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BN1基因出現(xiàn)其他突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致骨骼異常和皮膚彈性變化。其中，由FBN1基因中的鈣結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子(cbEGF)結(jié)構(gòu)域的突變，會(huì)導(dǎo)致一種少見的先天性遺傳性結(jié)締組織疾病——馬方綜合征(Marfan syndrome)。這一突變的攜帶者體型高瘦，擁有更長(zhǎng)的手臂和腿，但存在嚴(yán)重的關(guān)節(jié)彎曲和脊柱側(cè)彎，而這可能會(huì)導(dǎo)致他們的心臟和主動(dòng)脈出現(xiàn)異常。

文章第一作者Samira Asgari說，“這項(xiàng)研究給出的一個(gè)重要觀點(diǎn)是，同一基因的不同變異，如何產(chǎn)生截然不同的影響。在此之前，如果你問遺傳學(xué)家這個(gè)基因的變異會(huì)導(dǎo)致什么，他們可能會(huì)說，‘它會(huì)導(dǎo)致疾病”

一些研究發(fā)現(xiàn)，一些生活在特定環(huán)境中的人群中，存在一些影響身高的基因突變。例如，一項(xiàng)對(duì)撒丁島居民的研究發(fā)現(xiàn)，編碼電壓門控性鉀離子通道的基因KCNQ1上的一個(gè)基因突變，使得他們的平均身高減少了1.8厘米。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在格陵蘭島的因紐特人中，存在一個(gè)和脂肪代謝相關(guān)的基因FADS3一個(gè)基因變體，使他們的身高減少了1.9厘米。參加這些研究的科學(xué)家認(rèn)為，為了適應(yīng)特定的環(huán)境和飲食，這些地區(qū)的人群保留了這些影響身高的基因突變。

與之類似，秘魯人攜帶的基因變體E1297G，或也與他們生活的環(huán)境有關(guān)。當(dāng)研究人員分析了150位來自秘魯沿海、亞馬孫森林地區(qū)和安第斯山脈地區(qū)的秘魯人，發(fā)現(xiàn)這一基因變體在沿海地區(qū)的秘魯人中存在的概率更高。其中，秘魯北海岸的莫切人含有基因變體E1297G的概率更高，他們的平均身高(男性平均身高為1.58米，女性為1.47米)也比秘魯人的平均身高更低。

研究人員猜測(cè)，這一基因變體或引發(fā)與FBN1基因相關(guān)的其他改變，如改變秘魯人的心血管系統(tǒng)，為他們?cè)谘睾－h(huán)境中的生存提供了更大的優(yōu)勢(shì)。但在獲得進(jìn)一步的結(jié)果之前，這一些還只是猜測(cè)。不可否認(rèn)的是，基因變體E1297G在演化過程中被挑選和保留下來，應(yīng)該存在一些適應(yīng)環(huán)境的優(yōu)勢(shì)。